Che cos’è la CMT2?
La malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2) è un tipo di CMT con difetti genetici che disturbano la struttura e la funzione degli assoni dei nervi periferici. Così, CMT2 è spesso indicato come “CMT assonale.”
CMT2 è meno comune di CMT1 e rappresenta circa un terzo di tutti i casi di CMT dominante.
Sintomi
CMT2 sintomi sono simili a quelli di CMT1, ma c’è variazione nell’età di insorgenza e il grado di disabilità. La CMT2 è caratterizzata da debolezza e atrofia muscolare e da una diminuzione delle sensazioni (caldo, freddo, tatto), soprattutto nella periferia del corpo, come i piedi, la parte inferiore delle gambe, le mani e gli avambracci.
La CMT2 è talvolta associata a una condizione curabile chiamata sindrome delle gambe senza riposo, un impulso irresistibile a muovere le gambe mentre si è seduti o sdraiati.
Cause
CMT2 è causato da difetti genetici che danneggiano direttamente gli assoni – la proiezione lunga e sottile di una cellula nervosa che conduce i segnali alla cellula nervosa successiva o una cellula muscolare. Questo danno all’assone si traduce in una trasmissione lenta dei segnali nervosi dal cervello ai muscoli e viceversa.
Eredità
I geni difettosi che causano la CMT2 sono tipicamente ereditati in modo autosomico dominante, ma in alcuni casi, i geni possono essere ereditati in modo autosomico recessivo.
Sottotipi
I sottotipi di CMT2 sono divisi sulla base dei geni specifici che sono mutati.
CMT2A
CMT2 sottotipo A (CMT2A) è il sottotipo più comune di CMT2. È causato da mutazioni ereditarie dominanti nel gene MFN2, situato sul cromosoma 1, che codifica per la mitofusina 2, una proteina coinvolta nella fusione dei mitocondri (camere che producono energia nelle cellule). Non è chiaro come le mutazioni del gene MFN portino alla CMT2A, ma la ricerca suggerisce che la mitofusina 2 anormale compromette la funzione mitocondriale, impoverendo le cellule nervose dal rifornimento energetico.
I pazienti CMT2A solitamente sperimentano sintomi gravi che iniziano prima dei 10 anni. Le mutazioni nel gene MFN2 possono causare la perdita della vista, che è causata dalla degenerazione dei nervi che portano le informazioni dagli occhi al cervello.
CMT2B
CMT2 sottotipo B (CMT2B) è principalmente un disturbo sensoriale, causato da difetti nel gene RAB7A, situato sul cromosoma 3. Questo gene codifica per una proteina che è coinvolta nel trasporto dei neurotrasmettitori (messaggeri chimici trasportati da una cellula nervosa all’altra). Non è chiaro come le mutazioni del gene causino la CMT2B, ma i ricercatori suggeriscono che il trasporto alterato di neurotrasmettitori da parte della proteina RAB7A difettosa può avere un ruolo. La CMT2B è caratterizzata da una grave riduzione della sensibilità, soprattutto nelle braccia e nelle gambe.
CMT2C
CMT2 sottotipo C (CMT2C) è un sottotipo molto raro di CMT2. È causato da difetti nel gene TRPV4, situato sul cromosoma 12, che codifica per una proteina che forma un canale del calcio.
Oltre ai sintomi tipici della CMT, i pazienti CMT2C sperimentano ulteriori sintomi, tra cui la perdita dell’udito causata da danni ai nervi dell’orecchio interno, la debolezza delle corde vocali che causa una voce rauca, e la debolezza del muscolo che separa l’addome e la cavità toracica (diaframma), causando problemi respiratori. Si pensa che i difetti nel gene TRPV4 attivino eccessivamente la proteina del canale, ma non è chiaro come questo influisca sul sistema nervoso causando la CMT.
CMT2D
CMT2 sottotipo D (CMT2D) è causato da difetti nel gene GARS, situato sul cromosoma 7, che codifica per la glicil t-RNA sintetasi che è coinvolta nella sintesi delle proteine nella cellula. I sintomi della CMT2D variano nei pazienti, da sintomi motori soltanto, a sintomi sia sensoriali che motori.
Non è chiaro come le mutazioni nel gene GARS portino alla CMT2D, ma gli scienziati suggeriscono che le mutazioni possono ridurre l’attività della glicil-tRNA sintetasi, che può compromettere la capacità degli assoni di trasmettere gli impulsi nervosi.
CMT2E
CMT2 sottotipo E (CMT2E) è causato da mutazioni ereditarie dominanti nel gene NEFL, situato sul cromosoma 8, che codifica per la catena leggera dei neurofilamenti. I neurofilamenti formano l’ossatura strutturale che determina la forma e la dimensione delle cellule nervose. Si pensa che la proteina NEFL difettosa interrompa l’assemblaggio dei neurofilamenti negli assoni e successivamente comprometta la trasmissione degli impulsi nervosi.
CMT2K
CMT2 sottotipo K (CMT2K) è causato da mutazioni ereditate in modo dominante nel gene GDAP1, a differenza delle mutazioni ereditate in modo recessivo nello stesso gene nel caso della CMT4A. Circa il 25% delle persone con mutazioni nel gene GDAP1 hanno la CMT2K. GDAP1 codifica per una proteina chiamata ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 che si trova nei mitocondri (centri energetici della cellula). Non è chiaro come queste mutazioni portino alla CMT2K.
L’insorgenza dei sintomi varia, con circa il 25 per cento delle persone che hanno sintomi prima dei 10 anni, il 41 per cento tra i 10 e i 30 anni, il 20 per cento oltre i 30 anni e il 14 per cento asintomatico fino a dopo i 50 anni. Meno del 10 per cento delle persone con CMT2K hanno bisogno di una sedia a rotelle a tempo pieno.
CMT2L
CMT2 sottotipo L (CMT2L) è causato da mutazioni nel gene HSPB8 che codifica per una proteina chiamata heat shock protein beta-8, che aiuta a proteggere la cellula da condizioni avverse come un’infezione o temperatura elevata. Non è chiaro come queste mutazioni portino alla CMT2L, ma la ricerca suggerisce che la proteina alterata probabilmente forma aggregati con un’altra proteina chiamata heat shock protein beta-1 compromettendo la funzione degli assoni.
CMT2O
CMT2 sottotipo O (CMT2O) è causato da un difetto genetico nel gene DYNC1H1 che codifica per una proteina presente nel complesso dineina, un complesso coinvolto in molti processi cellulari tra cui il trasporto di proteine nella cellula. Le persone con CMT2O mostrano solo sintomi motori con pochi o nessun sintomo sensoriale.
CMT2P
CMT2 sottotipo P (CMT2P) è un raro sottotipo di CMT2, causato da mutazioni nel gene LRSAM1. I sintomi sono relativamente lievi con una progressione molto lenta e iniziano nella seconda o terza decade di vita. La maggior parte dei pazienti CMT2P presenta alcuni sintomi motori e deformità del piede solo dopo i 30 anni. In alcuni casi sono state riportate contrazioni muscolari involontarie e disfunzioni erettili.
CMT2Z
CMT2 sottotipo Z (CMT2Z) è causato da mutazioni nel gene MORC2. Alcuni pazienti hanno una debolezza generalizzata nell’infanzia, mentre altri hanno una debolezza da adulti che può includere muscoli prossimali e perdita sensoriale. Molti pazienti sperimentano crampi alle gambe come sintomo iniziale. La CMT2Z colpisce prima i nervi più lontani dalla spina dorsale e poi risale. Nel corso dei decenni, progredisce ai muscoli sopra le ginocchia e i gomiti, compresi i muscoli dell’anca e del collo. Le persone con la CMT2Z possono richiedere ausili per la deambulazione nel corso del tempo, con la maggior parte che richiede una sedia a rotelle nei loro 50 anni.
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