La malattia di Hailey-Hailey deriva da mutazioni nel gene ATP2C1. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata hSPCA1, che si trova in molti tipi di cellule. La proteina hSPCA1 aiuta le cellule ad immagazzinare il calcio fino a quando non è necessario. Il calcio ha diverse funzioni critiche nelle cellule, compresa la regolazione della crescita e della divisione cellulare (proliferazione) e l’aiuto alle cellule ad aderire le une alle altre (adesione cellulare). La proteina hSPCA1 sembra essere particolarmente importante per la normale funzione delle cellule chiamate cheratinociti, che si trovano nello strato esterno della pelle (l’epidermide). Oltre alla proliferazione e all’adesione, la regolazione del calcio nei cheratinociti gioca un ruolo importante nella funzione di barriera della pelle, che aiuta a mantenere gli invasori stranieri come i batteri fuori dal corpo.
Mutazioni nel gene ATP2C1 riducono la quantità di proteina hSPCA1 funzionale nelle cellule. Questa anomalia compromette la capacità delle cellule di immagazzinare normalmente il calcio. Per ragioni sconosciute, questo stoccaggio anormale del calcio colpisce i cheratinociti più di altri tipi di cellule. La regolazione anormale del calcio compromette molte funzioni cellulari, compresa l’adesione cellulare. Di conseguenza, i cheratinociti non aderiscono strettamente gli uni agli altri, il che fa sì che l’epidermide diventi fragile e meno resistente ai piccoli traumi. Poiché la pelle è facilmente danneggiata, sviluppa aree crude e con vesciche, in particolare nelle pieghe della pelle dove c’è umidità e attrito. Inoltre, la regolazione anormale del calcio interrompe la funzione di barriera della pelle, rendendola più suscettibile alle infezioni. Tuttavia, non è chiaro come una riduzione della funzione della proteina hSPCA1 influenzi la barriera cutanea, e come la sua compromissione sia coinvolta nella malattia di Hailey-Hailey.