Malattia di Machado-Joseph (atassia spinocerebellare di tipo 3)
Clinicamente, MJD ha una somiglianza significativa sia con SCA1 che SCA2. Ha un’età d’esordio simile nella terza e quarta decade di vita e ha un decorso simile. L’analisi di un gran numero di pazienti con MJD suggerisce che oltre all’atassia, il quadro clinico può includere caratteristiche parkinsoniane prominenti in alcuni pazienti, o significativi segni del motoneurone superiore e segni legati a lesioni delle cellule del corno anteriore e dei neuroni sensoriali. Possono verificarsi saccadi lente, ma di solito nelle fasi successive.
Studi classici sul tessuto autoptico da MJD clinicamente diagnosticato, prima della delineazione molecolare, hanno riportato un modello di lesioni del SNC un po’ diverso da quelli in altre SCA (Sequeiros e Coutinho, 1993). Il tessuto proveniva da famiglie che hanno poi confermato di avere la mutazione MJD. A differenza di altre SCA, i neuroni del Purkinje cerebellare erano relativamente conservati (Fig. 5.9) così come i neuroni dell’olivario inferiore (Fig. 5.10). La deplezione dei neuroni era cospicua nei nuclei dentati cerebellari, nel pallido, nella substantia nigra (Fig. 5.11), nei nuclei pontini, nei nuclei rossi, in vari nuclei di nervi cranici come i nuclei oculomotore, trocleare, XII nervo e vestibolare (Fig. 5.12; Rüb et al., 2004), cellule del corno anteriore del midollo spinale e neuroni della colonna di Clarke (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). I ricercatori hanno descritto sferoidi neuronali nei nuclei gracile e cuneato. Molti dei tratti di materia bianca correlati, come i lemnisci mediali, i tratti spinocerebellari e le colonne dorsali, hanno mostrato cambiamenti degenerativi.
Fig. 5.9. Cervelletto, MJD (SCA3). I neuroni del Purkinje sono uniformemente distanziati, separati da astrociti di Bergmann. Il drop-out di questi grandi neuroni è molto meno evidente che in SCA1. H&E, basso ingrandimento.
Fig. 5.10. Midollo, MJD (SCA3). Neuroni regolarmente distribuiti si trovano nelle ondulazioni del nucleo olivare inferiore nel midollo ventrale. LFB/PAS, basso ingrandimento.
Fig. 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Neuroni sparsi contenenti neuromelanina sono mescolati a macrofagi pieni di pigmento. Numerosi vacuoli e astrociti proliferanti riempiono la parte inferiore del campo. H&E, ingrandimento intermedio.
Fig. 5.12. Midollo laterale, MJD (SCA3). Una scarsità di grandi neuroni è evidente nella regione del nucleo vestibolare. LFB/Nissl macchia, ingrandimento intermedio.
Rüb e colleghi (2003, 2008) hanno eseguito l’esplorazione dettagliata e sistematica del danno tessuto MJD utilizzando non convenzionale 100-μm sezioni di spessore, che ha permesso una migliore definizione dei cambiamenti patologici in aree anatomiche definite. Questi e altri studi, come quelli riportati dai lavoratori portoghesi, hanno ampiamente concordato nei risultati notati.
A livello macroscopico, il peso del cervello è significativamente inferiore una volta che la durata della malattia ha superato i 15 anni. C’è una consistente atrofia del cervelletto e del tronco cerebrale. I nervi cranici dal III al XII sono atrofici e la substantia nigra è depigmentata.
Nel cervelletto, le cellule nucleari dentate e fastigiose sono spazzate via, ma la perdita delle cellule di Purkinje è solo moderata o leggera (Rüb et al., 2003), e altri hanno persino descritto la conservazione delle cellule di Purkinje (Sequeiros e Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). I neuroni dentati sopravvissuti possono mostrare una degenerazione grumosa, caratterizzata da una combinazione di espansione dendritica e proliferazione di terminali sinaptici (Koeppen, 2002). L’immunoreattività delle cellule di Purkinje per la calbindina è conservata (Kumada et al., 2000). Lo strato delle cellule del granulo può mostrare astrogliosi. Secondo quanto riferito, i preparati colorati con TUNEL mostrano risultati positivi, cioè evidenza di apoptosi, nello strato delle cellule del granulo in una minoranza di casi (Kumada et al., 2000). I tratti di materia bianca cerebellare afferenti ed efferenti, per esempio i peduncoli cerebellari medi e superiori, appaiono degenerati. Anche il peduncolo cerebellare inferiore è interessato, sebbene questa struttura sia stata risparmiata secondo alcuni rapporti (Durr et al., 1996).
I nuclei pontini che danno l’input al cervelletto sono persi in misura significativa. C’è un coinvolgimento variabile di diversi nuclei precerebellari: il nucleo rosso, il nucleo arcuato, il nucleo reticolare paramediano dorsale, il nucleo reticolare laterale e il nucleo di Roller. Il nucleo olivare inferiore può essere solo leggermente coinvolto o addirittura risparmiato. Le popolazioni neuronali di tutti i nuclei nervosi oculomotori, così come i nuclei premotori del sistema oculomotore, sono impoveriti. Le strutture danneggiate includono i nuclei nervosi III, IV e VI, il nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale, il nucleo reticulotegmentale del ponte, i neuroni eccitatori a scoppio per le saccadi, il nucleo raphe interpositus e il nucleo ipoglossale prepositus. Diverse anomalie della funzione oculomotoria di origine cerebellare e non-cerebellare in MJD può essere collegato alle alterazioni patologiche come notato qui. I nuclei vestibolari sono costantemente colpiti. La perdita del riflesso vestibolare-oculare può essere una scoperta precoce nei pazienti MJD. Tutti i nuclei motori cranici legati all’ingestione sono interessati, tra cui il motore V, facciale, ambiguo, nucleo motore dorsale di X, nucleo solitario, e nuclei associati della formazione reticolare. Il sistema dopaminergico del mesencefalo (pars compacta della substantia nigra e nucleo tegmentale ventrale) può essere decimato; il quadro clinico della MJD può essere dominato da una sindrome acinetica-rigida simile al parkinsonismo in alcuni pazienti. La perdita di neuroni si osserva anche nel locus ceruleus norepinephrinergic. Nel sistema colinergico, la pars compacta del nucleo pedunculopontino è interessata. I nuclei che servono il sistema uditivo sono colpiti, come dimostrato dal drop-out dei neuroni nei collicoli inferiori, nei nuclei lemniscali laterali, nei nuclei olivari superiori e nei nuclei cocleari (Rüb et al., 2008). Un certo numero di nuclei somatosensoriali nel tronco encefalico sono costantemente e gravemente colpiti in tutti i pazienti studiati: i nuclei del trigemino, i nuclei gracile e cuneato, e i nuclei cuneati esterni. I tratti di materia bianca nel tronco encefalico che mostrano danni al tessuto includono i lemnisci mediali e laterali, il fascicolo longitudinale mediale e il corpo trapezoidale.
Le popolazioni di neuroni sono ridotte nei nuclei ventrolaterali talamici, che ricevono il flusso cerebellare. La perdita di cellule nei nuclei talamici somatosensoriali ventrale posteriore laterale e ventrale posteriore mediale ha coinvolto l’80% e il 40% dei casi studiati, rispettivamente. Inoltre, le strutture talamiche legate alla visione, come i nuclei laterali e inferiori del pulvinare e il corpo genicolato laterale, sono impoverite di cellule. Tuttavia, la funzione visiva afferente non è palesemente disturbata nei pazienti MJD. I nuclei reticolari talamici GABAergici sono colpiti.
Il ciclo motorio dei gangli della base nel telencefalo e nel diencefalo mostra anche una patologia coerente. I neuroni sono persi nel pallido, nel nucleo subtalamico e nei nuclei ventrali anteriori talamici (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). Il globus pallidus mediale può essere più gravemente colpito di quello laterale (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
Nel midollo spinale, c’è una perdita consistente di cellule del corno anteriore. Le cellule della colonna di Clarke sono perse con associata perdita dei tratti spinocerebellari. I fascicoli cuneato e gracile rivelano una degenerazione legata alla neuropatia sensoriale e alla perdita di cellule del ganglio della radice dorsale spesso riscontrata nella MJD. La perdita di cellule nella colonna intermedia è stata descritta anche se i pazienti non avevano disautonomia maggiore (Durr et al., 1996). Una neuropatia periferica è spesso presente nella MJD e le biopsie dei nervi hanno mostrato una perdita di fibre sia mielinizzate che non mielinizzate tramite morfometria (Lin e Soong, 2002).
La neocorteccia cerebrale, lo striato, il sistema limbico, i principali sistemi colinergici e serotoninergici compresi i sistemi colinergici basali del proencefalo/limbici, l’ippocampo, i nuclei magnocellulari del proencefalo basale, l’ipotalamo, i nuclei del rafe, il nucleo habenulare, i neuroni del corno dorsale e la corteccia somatosensoriale sono tutti risparmiati (Rüb et al., 2007).
In sintesi, esiste un’ampia correlazione tra la neuropatologia e i segni clinici della MJD. L’atassia sembra più legata alla degenerazione dei sistemi afferenti ed efferenti cerebellari, per esempio, nei nuclei pontini e nei neuroni dentati, che alla deplezione delle cellule di Purkinje. C’è anche un significativo coinvolgimento delle vie somatosensoriali, che possono contribuire all’atassia clinica. Inoltre, una serie significativa di deficit clinici sono legati alle strutture danneggiate del tronco encefalico, come numerosi tipi di anomalie oculomotorie, la comparsa precoce di un deficit vestibolare, e significativi segni bulbari, ad esempio, scarsa tosse e deglutizione. I segni parkinsoniani e di altri gangli della base come la distonia possono essere prominenti nella MJD; questo è correlato alle lesioni nigrali e striatali descritte in precedenza. L’amiotrofia e le fascicolazioni si riferiscono alla patologia delle cellule del corno anteriore. I segni di neuropatia periferica sono secondari alla perdita di cellule del ganglio della radice dorsale e alla conseguente perdita di fibre nervose afferenti nei nervi periferici. È degno di nota che la patologia della MJD è stata precedentemente riportata come “atrofia spinopontina” e come degenerazione striatonigrale autosomica dominante.