Nefropatia ipertensiva: un importante blocco stradale che ostacola il progresso della nefrologia di precisione

Abstract

Nel rapporto annuale 2017 del registro ERA-EDTA, l’ipertensione continua ad essere la seconda o terza causa più comune di terapia sostitutiva renale (RRT) in Europa, a pari merito con la glomerulonefrite. C’è però un piccolo problema: la malattia renale allo stadio finale (ESRD) indotta dall’ipertensione potrebbe non esistere affatto come attualmente intesa, cioè come nefrosclerosi ipertensiva. A questo proposito, l’incidenza della RRT dovuta alla nefropatia ipertensiva è legata all’incidenza di altre cause di ESRD ma non al peso dell’ipertensione per paese. L’attuale definizione di nefropatia ipertensiva è aspecifica, superata e permette solo una diagnosi ritardata per esclusione. Non è utile che l’80% dei pazienti con malattia renale cronica sviluppino ipertensione e che la biopsia renale non abbia risultati specifici per la nefropatia ipertensiva. C’è un urgente bisogno di ridefinire il concetto di nefropatia ipertensiva con una serie di criteri chiari e completi che almeno dovrebbero indicare come le altre nefropatie, comprese quelle familiari, dovrebbero essere escluse. La corretta valutazione della causalità e la terapia basata sull’eziologia è una chiave per il progresso della nefrologia e non si dovrebbe più accettare che la “nefropatia ipertensiva” serva a mascherare un workup diagnostico non ottimale. Una diagnosi di nefropatia di causa sconosciuta sarebbe più onesta quando l’intera gamma di diagnosi eziologiche alternative non viene esplorata.

LA MALATTIA DI KIDNEY IPERTENSIVA COME SECONDA NEFROPATIA PIÙ COMUNE CHE RICHIEDE LA RRT: PUÒ ESSERE MANTENUTA NEL 21° SECOLO?

Questo numero di Clinical Kidney Journal contiene la sintesi del rapporto annuale 2017 del registro ERA-EDTA . Negli ultimi anni, l’ipertensione è stata la seconda o terza causa più comune di terapia sostitutiva renale (RRT) in Europa, insieme alla glomerulonefrite. La nefrosclerosi ipertensiva è anche la seconda causa più frequente di RRT negli Stati Uniti e la terza in Giappone (Figura 1). Tuttavia, la nefrosclerosi ipertensiva rimane una diagnosi di esclusione, il che, in termini pratici, significa che più bassa è la qualità del workup diagnostico eziologico, più alte sono le possibilità di essere diagnosticate come nefrosclerosi ipertensiva. Questo è contrario allo spirito della diagnosi eziologica. Inoltre, poiché i due requisiti diagnostici fondamentali sono l’ipertensione e la malattia renale cronica (CKD) e >80% dei pazienti CKD sviluppano ipertensione, i pazienti CKD con ipertensione soddisfano i criteri diagnostici per la nefropatia ipertensiva, soprattutto quando non viene effettuato alcun workup diagnostico. Questo significa che una diagnosi di nefropatia ipertensiva significa essenzialmente CKD di origine sconosciuta in un paziente con ipertensione, relegando così potenzialmente una diagnosi di CKD di origine sconosciuta ai pochi pazienti CKD che non hanno ipertensione. Il fatto che possiamo sfuggire così facilmente dal riconoscere che non sappiamo cosa ha causato la CKD nel paziente seduto di fronte a noi contribuirà a ritardare i progressi nella diagnosi eziologica e nella medicina personalizzata in nefrologia.

Il contributo della nefropatia ipertensiva alla RRT non è correlato al peso dell’ipertensione

Se davvero l’ipertensione fosse un tale contributo eziologico alla CKD che richiede la RRT, ci aspetteremmo una relazione tra il peso dell’ipertensione in diversi paesi e il contributo della nefropatia ipertensiva alla RRT nello stesso paese. Tuttavia, quando si traccia il peso dell’ipertensione, come stimato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o dal Global Burden of Disease (GBD) Study contro la nefropatia ipertensiva come causa di RRT negli USA e in Europa, non si trova alcuna relazione positiva. Anzi, c’era una relazione inversa! Così i paesi con una percentuale più alta della popolazione con pressione sanguigna elevata secondo l’OMS o con valori di esposizione sommaria alla pressione sistolica (SBP) più alti secondo il GBD avevano un impatto inferiore della nefropatia ipertensiva sulla RRT (Figura 2A). Al contrario, c’era una relazione diretta tra l’incidenza della nefropatia ipertensiva e l’incidenza di altre nefropatie che necessitano di RRT (Figura 2B). Questa evidenza epidemiologica mette in dubbio il ruolo eziologico dell’ipertensione nella nefropatia attribuita all’ipertensione e suggerisce che nei paesi con una maggiore incidenza di RRT, una percentuale fissa di quei pazienti viene (casualmente?) diagnosticata come nefropatia ipertensiva. Ci sono, tuttavia, diversi potenziali modificatori che dovrebbero essere considerati, come il rischio concorrente di morte cardiovascolare, le differenze nell’accesso all’assistenza sanitaria di qualità o anche i criteri di ingresso alla RRT. Pertanto, il maggiore impatto negativo dell’ipertensione nonostante la sua minore prevalenza negli Stati Uniti rispetto all’Europa potrebbe essere legato al compromesso accesso alle cure e ai trattamenti per l’ipertensione negli Stati Uniti. Tuttavia, ci sono ulteriori prove a sostegno del fatto che l’attuale concetto di nefropatia ipertensiva dovrebbe essere profondamente rivisto.

C’È UN’ENORME VARIABILITÀ NELLA PERCENTUALE DI PAZIENTI IN RRT DIAGNOSI DI NEFROPATIA IPERTENSIVA

Un ulteriore aspetto che mette in dubbio che la nefropatia ipertensiva venga diagnosticata allo stesso modo da nefrologi diversi è l’elevata variabilità della diagnosi di nefropatia ipertensiva tra i pazienti che iniziano la RRT in diversi paesi (Figura 3). C’era una differenza di quasi 7 volte nel contributo della nefropatia ipertensiva alla RRT nei diversi paesi europei e grandi differenze esistono anche tra diverse regioni (>4 volte) dello stesso paese. Al contrario, la differenza per una nefropatia con criteri diagnostici meglio stabiliti, come la glomerulonefrite, era <3 volte tra paesi o regioni europee. Alcuni dati sorprendenti emergono per popolazioni con background ambientale, culturale e genetico simile. Per esempio, il contributo percentuale della nefropatia ipertensiva alla RRT era più che doppio in una regione del Belgio che in un’altra, e questo era anche il caso di due delle regioni spagnole più popolate (Madrid e Catalogna). Questi dati suggeriscono chiaramente che in diversi paesi o regioni, diversi gruppi di pazienti vengono diagnosticati come affetti da nefropatia ipertensiva.

L’ATTUALE CONCETTO DI NEFROSCLEROSI IPERTENSIVA E’ SUPERATO

Se esiste una prova epidemiologica di uno scollamento tra il peso dell’ipertensione e l’incidenza della RRT dovuta all’ipertensione, questo potrebbe essere spiegato dai criteri utilizzati per diagnosticare la nefropatia ipertensiva? Come indicato sopra, la diagnosi di nefropatia ipertensiva rimane una diagnosi di esclusione e, inoltre, i criteri diagnostici sono aspecifici e sono stati resi obsoleti dalla pubblicazione dei criteri di consenso per diagnosticare la CKD da parte del Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) (Figura 4). Quindi i criteri diagnostici in alcuni libri di testo popolari come UpToDate dovrebbero essere visti con il prisma del 21° secolo della KDIGO e attraverso questo prisma non hanno lo stesso senso che potevano avere nel 20° secolo. UpToDate afferma che la diagnosi di nefropatia ipertensiva si basa su caratteristiche cliniche, sull’esclusione di altre malattie renali ed eventualmente sulle caratteristiche della biopsia renale.

Tuttavia, i tratti clinici caratteristici sono totalmente aspecifici e possono essere trovati in qualsiasi forma di CKD: lunga storia di ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra, reni piccoli, sedimento urinario relativamente normale (l’aggiunta del termine “relativamente” apre la porta alla diagnosi della sindrome di Alport come nefropatia ipertensiva) e insufficienza renale lentamente progressiva con proteinuria gradualmente crescente che di solito non è nefrotica (evidenza di glomerulosclerosi segmentale focale secondaria alla perdita di massa renale). Una potenziale caratteristica chiave (l’ipertensione precede la proteinuria o l’insufficienza renale) è un concetto superato. Sia la proteinuria che l’insufficienza renale sono eventi tardivi. Il fatto che l’ipertensione preceda sia la proteinuria che l’insufficienza renale non esclude che la CKD, come definita dai criteri KDIGO, preceda l’ipertensione. Infatti, anche se non è formalmente riconosciuta come CKD fino a quando l’eGFR diminuisce a <60 mL/min/1,73 m2, ci sono prove (ad esempio proteomica urinaria o imaging per alcune eziologie) che il processo CKD inizia ben prima che >50% della massa renale funzionale è perso, a quel punto, l’eGFR diminuisce a <60 mL/min/1,73 m2 e CKD è formalmente diagnosticato. Questo è il cosiddetto punto cieco del processo CKD.

Inoltre, non esiste un pannello ben definito di procedure diagnostiche che permettono di escludere altre cause. Tra queste, le cause genetiche della CKD sono probabilmente l’elefante nella stanza, come discusso di seguito. Quale sarebbe la diagnosi di una nefropatia che è già presente nel neonato, si traduce in ipertensione a ~30 anni e porta alla RRT a ~60 anni se l’imaging renale non esistesse? Sicuramente diagnosticheremmo i pazienti con malattia del rene policistico come nefropatia ipertensiva. Ebbene, per molte malattie renali genetiche non esiste un imaging che permetta di diagnosticare la CKD prima che si sviluppi l’ipertensione. In ogni caso, alcuni dei criteri diagnostici per la nefropatia ipertensiva (ipertensione di lunga durata e reni piccoli) suggeriscono che quando viene fatta una diagnosi di nefropatia ipertensiva, la malattia renale è così avanzata che non è più possibile diagnosticare la causa.

Infine, contrariamente alle dichiarazioni in alcuni libri di testo popolari, come UpToDate, la diagnosi di nefropatia ipertensiva non può essere confermata dalla biopsia renale poiché non ci sono caratteristiche specifiche. Il valore della biopsia renale sta nell’escludere alcune nefropatie, non nel fornire prove positive di nefropatia ipertensiva. Quindi le caratteristiche descritte come caratteristiche della nefropatia ipertensiva possono essere trovate in qualsiasi CKD di lunga data di qualsiasi eziologia: ispessimento intimale e restringimento luminale delle grandi e piccole arterie renali e delle arteriole glomerulari, ipertrofia mediale e ispessimento intimale fibroblastico, deposizione di materiale ialino-simile nelle pareti arteriolari, sclerosi focale globale o segmentale, ingrandimento glomerulare, fibrosi interstiziale e atrofia, come indicato in UpToDate .

MALATTIA RENALE ASSOCIATA ALL’IPERTENSIONE: PERHAPS NO MORE

Questo è il titolo di un commento editoriale pubblicato nel 2008 che avrebbe potuto essere l’epitaffio della nefropatia ipertensiva . Mentre il motivo per affermare la fine del concetto di malattia renale associata all’ipertensione era parzialmente sbagliato (l’alta incidenza di CKD negli afro-americani era stata collegata alle varianti MYH9, ma mentre le varianti MYH9 possono causare la malattia renale, non sono la causa dell’aumento del rischio di CKD negli afro-americani), ha indicato la giusta direzione: 2 anni dopo, nel 2010, l’alta incidenza di CKD (e di CKD ipertensiva) negli afro-americani è stata individuata nelle varianti di rischio nell’apolipoproteina 1 (APOL1). Infatti, le varianti di rischio APOL1 sono alla base dell’alto rischio degli afroamericani per la nefropatia associata al virus dell’immunodeficienza umana e altre nefropatie. La nostra interpretazione è che la nefropatia APOL1 è una malattia renale familiare distinta di penetranza variabile la cui gravità può essere influenzata da fattori ambientali ed eventualmente può essere sviluppata una terapia mirata al difetto molecolare. Quindi non siamo d’accordo con affermazioni come “il riconoscimento delle varianti del gene APOL1 fornirà probabilmente uno strumento diagnostico sensibile e specifico (per la nefropatia ipertensiva) nei pazienti neri”. Infatti, a nostro avviso, la presenza di tali varianti APOL1 dovrebbe impedire la diagnosi di nefropatia ipertensiva, poiché è stata trovata una causa alternativa per la malattia renale.

MALATTIA GENETICA DEL KIDNEY: L’ELEFANTE NELLA STANZA

I recenti progressi nella genetica hanno identificato una prevalenza superiore al previsto di malattie come la sindrome di Alport, la malattia tubulointerstiziale autosomica dominante (ADTKD) e persino la nefronoftisi tra i pazienti adulti con CKD o in RRT. La nefropatia ipertensiva era una diagnosi preesistente trovata in malattie genetiche che sono state successivamente diagnosticate come tali attraverso il sequenziamento dell’esoma, tra cui la sindrome autosomica di Alport (5-10% di questi pazienti sono stati diagnosticati di nefropatia ipertensiva), ADTKD (25% di questi pazienti) e altre malattie genetiche. La sindrome di Alport autosomica dominante è ora ritenuta frequente quanto la malattia renale policistica autosomica dominante; quest’ultima è una diagnosi difficile da sbagliare che rappresenta il 5-10% dei pazienti in RRT. I pazienti con ADTKD avranno bisogno della RRT a un’età che va dai 30 ai 70 anni, e l’ipertensione era presente in >60% e la proteinuria fino al 25% alla diagnosi. Anche la nefronoftisi, di solito pensata come causa di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nei bambini o nei giovani, può essere più frequente del previsto. Le delezioni omozigoti NPHP1 possono rappresentare lo 0,5% dei pazienti in dialisi e portare alla ESRD all’età di 18-61 anni: Il 90% dei pazienti non era diagnosticato prima degli studi genetici, avendo una gamma di diagnosi che includeva la nefropatia ipertensiva. Se una singola variante genetica in un singolo gene degli almeno 20 geni che possono causare l’oscura, ‘rara’ causa di nefroftisi CKD può già rappresentare lo 0,5% dei pazienti in RRT, qual è il potenziale per tutte le diverse varianti genetiche dei >625 geni associati alla nefropatia?

Questi dati mostrano chiaramente che prima di inserire una diagnosi di ‘nefrosclerosi ipertensiva’, uno studio genetico approfondito dovrebbe essere eseguito per escludere nefropatie genetiche. Accurato significa che dovrebbe espandersi oltre il sequenziamento di prossima generazione (NGS), poiché NGS non può diagnosticare alcune varianti MUC1 comuni che causano ADTKD. In una serie in cui le varianti del gene MUC1 sono state specificamente valutate, sono state la causa più comune di ADTKD . Quindi un’esclusione completa di altre nefropatie dovrebbe includere sia la NGS che la ricerca di varianti genetiche specifiche note per essere relativamente comuni e per essere mancate dalla NGS. Solo quando le nefropatie genetiche sono state escluse può essere considerata una diagnosi di nefropatia ipertensiva. Anche se siamo d’accordo che un workup diagnostico così esteso può essere oltre i mezzi e l’interesse della nefrologia di routine, c’è già un termine disponibile per i casi in cui la causa non viene trovata dopo un workup eziologico limitato: malattia renale di causa sconosciuta. Questo sarebbe il termine corretto in assenza di un ampio workup diagnostico, mai nefropatia ipertensiva.

LA DIAGNOSI DELLA NEFROPATIA IPERTENSIVA COME RICORSO PER IL PROGRESSO DELLA NEFROLOGIA

Ci sono ragioni oggettive per credere che la nefropatia ipertensiva sia sovradiagnosticata. Si tratta di un problema importante che va ben oltre la scelta della terapia per una diversa causa di CKD progressiva. Si sostiene spesso che, data la scarsità di opzioni terapeutiche in nefrologia, una diagnosi di nefropatia ipertensiva non cambierà molto l’approccio terapeutico; una volta che la glomerulonefrite immunomediata è stata ragionevolmente esclusa su base clinica, la terapia consiste fondamentalmente nel blocco del sistema renina-angiotensina ottimizzato per la maggior parte delle nefropatie. Tuttavia, il fatto che la maggior parte delle nefropatie ottenga un’etichetta (ad esempio, nefropatia ipertensiva) sta probabilmente ostacolando gli sforzi di ricerca per sviluppare strumenti che consentano la diagnosi delle nefropatie attualmente senza una diagnosi eziologica. E in assenza di strumenti per diagnosticare una malattia, non ci saranno progressi nella comprensione della patogenesi o nello sviluppo di terapie. In assenza di una diagnosi di sindrome di Alport, per esempio, i pazienti non possono essere arruolati in studi clinici in corso sulla sindrome di Alport. Così, se la complessità nella diagnosi eziologica della CKD non è abbracciata, la nefrologia mancherà nella rivoluzione della medicina di precisione.

CONCLUSIONE

La nefropatia ipertensiva rimane una diagnosi di esclusione che in pratica significa CKD di causa sconosciuta in un paziente iperteso. È ora di sbarazzarsi del termine o di definire criteri diagnostici rigorosi che permettano la diagnosi nelle prime fasi della malattia. Una corretta valutazione della causalità e una terapia basata sull’eziologia sono fondamentali per il progresso della nefrologia e non si dovrebbe più accettare che la “nefropatia ipertensiva” serva a mascherare un work-up diagnostico insufficiente. Una diagnosi di nefropatia di causa sconosciuta sarebbe più onesta e utile per la comunità nefrologica. A questo proposito, il workup eziologico per escludere altre nefropatie dovrebbe, nel 21° secolo, includere un pannello genetico per la malattia renale familiare così come la valutazione specifica delle varianti genetiche come MUC1 che non possono essere diagnosticate da NGS. Anche se un workup diagnostico eziologico completo è costoso e attualmente non è possibile per tutti i pazienti in un contesto clinico di routine, né avrà un grande impatto sulla terapia per la maggior parte dei pazienti, sono necessarie esperienze pilota che sfidino l’uso diffuso del termine nefropatia ipertensiva come sinonimo di un workup diagnostico insufficiente. Dovremmo rimuovere lo stigma assegnato a una diagnosi di CKD di causa sconosciuta. La CKD di causa sconosciuta dovrebbe essere considerata una descrizione precisa dello stato diagnostico quando non è stata impiegata l’intera gamma di test diagnostici. I progressi nella scienza della nefrologia richiedono una comprensione dettagliata delle cause della malattia renale e criteri diagnostici precisi che ci permettono di esplorare meccanismi patogenetici che possono essere specifici per le diverse nefropatie: è il primo passo necessario per la nefrologia di precisione.

FUNDING

Fonti di supporto includono FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 e PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

Dichiarazione di conflitto di interessi

Nessun conflitto di interessi.

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