Papulosi atrofica maligna (malattia di Köhlmeier-Degos) – Una revisione

La papulosi atrofica maligna (malattia di Köhlmeier-Degos; MAP) fu descritta da Köhlmeier nel 1941 e documentata come entità separata da Degos et al. un anno dopo. Anche se la MAP è nota da quasi 70 anni, il suo meccanismo patologico rimane ancora oscuro. Di conseguenza, nessun trattamento si è dimostrato sufficiente per affrontare la malattia.

È una malattia rara; fino ad oggi meno di 200 casi sono stati descritti in letteratura. La prima manifestazione della MAP si verifica di solito tra il 20° e il 50° anno di vita, mentre sono stati descritti anche singoli casi di MAP in neonati e bambini. Una predisposizione genetica con un tratto autosomico dominante è stata suggerita, dal momento che ci sono stati rapporti su parenti di 1° grado più frequentemente colpiti.

Il seguente articolo presenta una panoramica del MAP così come una sintesi delle teorie proposte sullo sviluppo della malattia. La conoscenza esatta della storia della ricerca sulla MAP può portare a nuovi percorsi inesplorati e alla fine alla scoperta della patogenesi di questa malattia potenzialmente letale.

Segnalazioni cliniche

La diagnosi di MAP si basa nella maggior parte dei casi sulle lesioni cutanee patognomoniche. Si tratta di grandi papule di circa 0,5-1 cm con un centro bianco porcellana atrofico e un bordo eritematoso e teleangectasico, che si presentano soprattutto sul tronco e sulle estremità superiori (figure 1 e 2). Le lesioni appaiono inizialmente come piccole papule eritematose. Dopo qualche giorno il centro affonda e cominciano a mostrare la morfologia caratteristica. Palmi, suole, cuoio capelluto e viso sono raramente coinvolti. D’altra parte, è stato riportato anche il coinvolgimento degli organi interni, con infarti multipli limitati dell’intestino e/o del sistema nervoso centrale (SNC), nonché di altri organi, come i polmoni (presentandosi come pleurite e/o pericardite) e gli occhi.

Prognosi

A causa della prognosi notevolmente diversa tra la malattia cutanea apparentemente idiopatica e la MAP con coinvolgimento sistemico, la prima variante – in contrasto con la seconda “maligna” – è stata definita da alcuni autori “papulosi atrofica benigna”. Tuttavia, non è ancora chiaro se queste due forme possano essere distinte univocamente l’una dall’altra, poiché il coinvolgimento sistemico può svilupparsi un anno dopo la comparsa delle lesioni cutanee.

La cosiddetta forma “benigna” della malattia è caratterizzata dalle tipiche lesioni cutanee, che persistono per anni o tutta la vita, senza coinvolgimento degli organi interni. Diversi casi hanno mostrato segni di ereditarietà, soprattutto tra parenti di primo grado. La variante maligna è caratterizzata dal coinvolgimento della pelle e degli organi interni, che si verificano contemporaneamente o successivamente. Le manifestazioni sistemiche possono essere seguite in molti casi da gravi complicazioni, vale a dire perforazione intestinale e peritonite, nonché trombosi delle arterie cerebrali o emorragia cerebrale massiva, meningite, encefalite, radicolopatia, mielite che porta a un decorso letale in circa il 50% dei pazienti entro 2 o 3 anni. Il coinvolgimento polmonare può essere seguito da pleurite e/o pericardite. La prognosi può anche essere influenzata dall’estensione di queste complicazioni ischemiche, che sono i determinanti della mortalità. È stato descritto anche un coinvolgimento oculare con affezione delle palpebre, della congiuntiva, della retina, della sclera e del plesso coroideo, così come lo sviluppo di diplopia e oftalmoplegia come effetti collaterali secondari del coinvolgimento neurologico. Il fatto che un coinvolgimento sistemico possa svilupparsi improvvisamente, anni dopo la comparsa delle lesioni cutanee, rende necessario un regolare follow-up medico dei pazienti.

Diagnosi

La diagnosi di MAP è clinica e può essere supportata dai risultati istologici. L’istologia classica mostra una necrosi del tessuto connettivo a forma di cuneo, dovuta all’occlusione trombotica delle piccole arterie in profondità nel corium. Tuttavia, queste caratteristiche non possono essere dimostrate in tutti i casi. Harvell et al. hanno esaminato in un case report l’istologia delle lesioni secondo la durata della loro esistenza. Le lesioni precoci hanno mostrato un’infiltrazione linfocitaria perivascolare superficiale e profonda, con distinta deposizione di mucina, che ricordava il lupus eritematoso. Le lesioni completamente sviluppate avevano cambiamenti più prominenti nella giunzione dermoepidermica, con atrofia dell’epidermide e un’area di sclerosi nel derma papillare. Queste caratteristiche potrebbero essere compatibili con una variante minima del lichen sclerosus et atrophicans. Le lesioni tardive hanno mostrato una necrosi a forma di cuneo, linfociti radi e un deposito di mucina nettamente inferiore rispetto alle lesioni precoci e completamente sviluppate (Figura 3).

Non sono state riportate alterazioni specifiche dei parametri di laboratorio e non esistono marcatori che possano verificare la diagnosi. Tuttavia, è stata descritta una percentuale relativamente grande di pazienti che presentano difetti di coagulazione del sangue.

Eziologia e patogenesi

L’eziologia della MAP rimane inspiegabile. C’è tutta una serie di ipotesi, ma nessuna di esse può essere ancora provata. Le 3 ipotesi più ragionevoli suggerite sulla fisiopatologia della malattia sono la vasculite, la coagulopatia e la disfunzione primaria delle cellule endoteliali. Anche se eterogenei, i suggerimenti eziologici di cui sopra non sono necessariamente reciprocamente esclusivi. La presenza simultanea di vari fattori che creano le condizioni appropriate per lo sviluppo della trombosi dovrebbe essere considerata.

Papulosi atrofica maligna come vasculite

Soter et al. hanno proposto che l’infiammazione dei vasi possa agire come fattore scatenante per lo sviluppo della MAP. Questa infiammazione è stata valutata come uno stadio iniziale della malattia, poiché nei campioni istologici dei pazienti con MAP non sempre si dimostrano cellule infiammatorie. Su et al. hanno descritto una “vasculite necrotica associata a linfociti” come la caratteristica cutanea più prominente delle lesioni cutanee. Inoltre, hanno osservato un’analogia tra il processo vasculitico disseminato della malattia e le lesioni cutanee di alcuni pazienti con lupus eritematoso, che sembravano simili. Attualmente, Magro et al. hanno riportato prominenti depositi di C5b-9 nella pelle, nel tratto gastrointestinale e nei vasi cerebrali di 4 pazienti con MAP, che sono morti per la malattia. Tutti i casi avevano prove di un’alta espressione di interferone-α (basata sull’espressione tissutale di MXA, una proteina di tipo I che induce l’interferone), inclusioni tubuloreticolari endoteliali e una firma genica dell’interferone nelle cellule mononucleari del sangue periferico. L’espressione di MXA era parallela al modello di deposizione di C5b-9.

La malattia di Degos come coagulopatia

Un trombo profondo nel derma (strato reticolare) è l’evento primario nel MAP. La riduzione del flusso sanguigno e il conseguente danno delle cellule endoteliali portano alla deposizione di mucina e all’aggregazione delle cellule mononucleate. Diversi autori hanno osservato una disfunzione fibrinolitica in pazienti selezionati. Stahl et al. e Drucker hanno descritto singoli pazienti che hanno mostrato un aumento dell’aggregazione piastrinica in vivo. Entrambi i pazienti hanno risposto molto bene al trattamento con inibitori dell’aggregazione piastrinica, cioè aspirina e dipiridamolo. Black et al. hanno osservato una perdita completa di fibrinolisi intorno ai piccoli vasi sanguigni, al centro delle papule vecchie e nuove nelle lesioni cutanee dei pazienti con MAP. Vazquez-Doval et al. e Olmos et al. hanno descritto un aumento dell’attività dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1, mentre Paramo et al. hanno trovato che il livello sierico del plasminogeno era diminuito in un paziente con MAP. In alternativa, Englert et al., Mauad et al. e Farell et al. hanno trattato singoli pazienti con lupus anticoagulante positivo. Inoltre, Yoshikawa et al. hanno descritto un aumento persistente del complesso trombina-antitrombina III e del complesso inibitore della plasmina-α-2 plasmina. Tutte queste osservazioni possono fornire una spiegazione per la patogenesi del MAP. Attualmente, Meephansan et al. hanno osservato una forte colorazione delle cellule infiammatorie infiltranti nelle aree perivascolari, intravascolari e perineurali in campioni di tessuto di 2 pazienti MAP con il fattore derivato dalle cellule stromali (SDF)-1/CXCL12, che è secreto dalle cellule stromali ed endoteliali del midollo osseo, attiva i precursori dei megacariociti e costimola l’attivazione delle piastrine.

MAP come disfunzione primaria o secondaria delle cellule endoteliali

Tribble et al. supponevano che un gonfiore anormale e una proliferazione dell’endotelio vascolare potessero scatenare trombosi cutanee, intestinali e del sistema nervoso centrale. Howard e Nishida hanno osservato aggregati tubulo-reticolari nelle cellule endoteliali con l’aiuto della microscopia elettronica. Pertanto, un’infezione virale o batterica potrebbe agire come causa dei cambiamenti endoteliali. Altri autori hanno mostrato inclusioni intracitoplasmatiche simili a paramyxovirus nella microscopia elettronica di campioni di pelle di pazienti con MAP. Tuttavia, nessuna prova di paramyxovirus-DNA nelle biopsie cutanee dei pazienti è stata fornita tramite la reazione a catena della polimerasi.

Gestione

Non esiste una terapia uniformemente efficace per il MAP. Gli sforzi con i regimi terapeutici fibrinolitici e immunosoppressivi come la ciclosporina A, l’azatioprina, la ciclofosfamide e i corticosteroidi sono stati per lo più infruttuosi. Inoltre, sono stati riportati casi in cui il MAP è peggiorato durante l’immunosoppressione. Il trattamento esplorativo con eculizumab non ha potuto prevenire lo sviluppo o la progressione delle manifestazioni sistemiche (comunicazioni personali), nonostante la sua efficacia iniziale riportata sulle lesioni cutanee e intestinali. Altri sforzi terapeutici con anticoagulanti e composti che facilitano la perfusione del sangue, come l’acido acetilsalicilico (aspirina), pentossifillina, dipiridamolo, ticlodipina ed eparina, hanno ottenuto una parziale regressione delle lesioni cutanee in singoli casi. Pertanto, questi agenti possono essere utilizzati come primo approccio terapeutico su un paziente con MAP di nuova diagnosi. Il treprostinil sottocutaneo è stato attualmente testato con successo in un caso di MAP resistente all’eculizumab con manifestazioni intestinali e del SNC (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, comunicazione personale).

Poiché ogni caso di MAP diagnosticato può potenzialmente svilupparsi nella variante sistemica, pericolosa per la vita, un follow-up annuale è obbligatorio. Questo dovrebbe includere un’ispezione clinica della pelle combinata con ulteriori esami, come la tomografia a risonanza magnetica cerebrale, la gastroscopia e la colonscopia, così come la radiografia del torace e l’ecografia addominale, al fine di valutare la prognosi a lungo termine.