DISCUSSIONE
L’emoglobina fetale, un tratto ereditabile negli adulti che rappresenta una sostanziale diversità fenotipica della malattia falciforme, è stata stimata in entrambi i soggetti di controllo (HbAAe pazienti HbSS noti in stato stazionario per confronto.Il livello medio di emoglobina F (HbF) atteso nei controlli HbAA dovrebbe essere <1,5%(11) e la media derivata di 1,04 in questo studio era normale. Studi precedenti hanno ottenuto un livello medio di emoglobina fetale di 6,4±4,0% (12) e 7,4±3,6% (13), ma il livello medio di HbF di 5,16 in questo studio è leggermente inferiore ai due valori precedenti. Tuttavia, l’HbF medio dei pazienti ottenuto in questo studio è in accordo con studi precedenti (14). Anche se la media di HbF nelle femmine di 4,99 era leggermente superiore a quella dei maschi (4,71), non c’era una differenza statisticamente significativa (p = 0,773). Questo risultato potrebbe non essere d’accordo con lo studio di analisi comparativa della curva di sopravvivenza che ha trovato che i pazienti HbSS maschi avevano una prognosi generale migliore rispetto alle femmine (15). Un altro studio locale ha trovato un livello statisticamente più alto di HbF nei maschi che nelle femmine. (13)
L’anemia falciforme (SCA) è stato il primo disturbo monogenico umano ad essere caratterizzato a livello molecolare (16) e fino a questo momento non c’è ancora acura. Le manifestazioni cliniche della SCA derivano dalla tendenza dell’emoglobina falciforme a polimerizzare a tensioni di ossigeno ridotte e a deformare i globuli rossi nella caratteristica forma rigida delle cellule falciformi. Questi globuli rossi inflessibili non possono passare attraverso la microcircolazione in modo efficiente, e questo si traduce in anemia (a causa della distruzione dei globuli rossi) e in una vaso-occlusione intermittente che causa danni ai tessuti e dolore (17). Questo spartiacque derivante dall’emoglobina falciforme è inibito nei pazienti con un livello elevato di HbF.
Anche se tutti i pazienti con SCA hanno esattamente lo stesso difetto molecolare, c’è una considerevole variazione clinica, che va dalla morte nella prima infanzia (18), a una durata di vita normale con poche complicazioni (4) a causa dell’influenza dei modificatori genetici della SCA come la coesistenza dell’atalassemia (19). Pertanto, i pazienti con livelli aumentati di HbF spesso tendono ad avere un decorso clinico relativamente mite (20) perché HbF riduce la tendenza di HbS a polimerizzare all’interno del globulo rosso. Thishlights la necessità di determinare HbF insieme a HbA2in assistendo a differenziare HbSS, HbS-beta-talassemia e HbS-HPFH e quindi la determinazione di HbA2 e HbF dovrebbe passare da attività di ricerca a strumento di routine al fine di proiettare il managementof SCA ad un livello in cui il corso clinico tra gli altri potrebbe essere facilmente prevedibile alla diagnosi.
Studi genetici hanno stabilito che l’aumento del livello di HbF può derivare da rare delezioni all’interno del cluster betaglobingene o da mutazioni puntiformi nei promotori dei geni della gamma-globina fetale (hereditarypersistence of fetal haemoglobin, HPFH), tuttavia,ulteriori loci sono noti per aumentare i livelli di HbF nella vita adulta, che è stato identificato utilizzando combinazione di analisi genome-wide all’interno di un grande kindred (21) e all’interno di coppie di gemelli (22), portando all’identificazione di due loci di tratto quantitativo (QTL) con importanti influenze sui livelli di emoglobina fetale negli adulti. Lettre et al(23) hanno dimostrato che una parte significativa della variazione dei livelli di HbF e la frequenza delle crisi dolorose nei pazienti con SCA, sono rappresentati da cinque polimorfismi comuni a singolo nucleotide (SNPs) in questi loci.Un agente farmacologico, Hydroxyurea, ( prodotto e in uso dal 1994), e la sua efficacia è stata affermata quando un grande studio multicentrico, randomizzato, double blindplacebo in America di 299 soggetti ha dimostrato che il farmaco ha ridotto significativamente non solo la frequenza e la gravità delle crisi dolorose, ma anche l’incidenza della sindrome toracica acuta, e le esigenze di trasfusione di sangue (24). Il suo preciso meccanismo d’azione è sconosciuto, ma provoca un aumento delle concentrazioni di emoglobina fetale nella maggior parte dei soggetti interferendo fisicamente con il processo di polimerizzazione della deossiemoglobina S. Anche se l’idrossiurea non è una cura per la malattia falciforme, dovrebbe, al momento, essere offerta ai nostri pazienti gravemente affetti da SCA poiché il rischio di malattia gravemente sintomatica e di morte precoce è correlato alla concentrazione di emoglobina fetale (25). Il farmaco sarà vantaggioso per il 21% dei pazienti SCA in questo studio i cui livelli di %HbF sono scesi al di sotto del 2% e per alcuni del 68,2% con %HbF compresa tra il 2,1% e il 10,0%.
È assolutamente necessario stimare sempre non solo i livelli di HbF, ma anche di HbA2 in modo da poter definire chiaramente il decorso clinico di ogni paziente affetto da falcemia. I paesi poveri di risorse dovrebbero essere aiutati ad attrezzare i loro laboratori di emoglobinopatia per poter avere e utilizzare liberamente attrezzature come la focalizzazione isoelettrica, studi di cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) e immunodiffusione radiale, che separeranno e quantificheranno distintamente tutte le varianti di emoglobina.