PMC

Una Nuova Classificazione dei Prodrugs

L’obiettivo primario nella progettazione farmaceutica di un prodrug è stato quello di aggirare qualche proprietà farmacodinamica o farmacocinetica svantaggiosa del farmaco attivo; ad esempio, per aumentare la biodisponibilità o per ridurre gli effetti avversi. Tuttavia, le principali preoccupazioni durante lo sviluppo del prodotto prodrug sono due: (1) se il profarmaco si converte abbastanza velocemente e completamente nel formato del farmaco attivo (in altre parole quanto tempo e quanto rimane intatto nel corpo); e (2) se il profarmaco contribuisce significativamente al profilo di tossicità del farmaco attivo (che è particolarmente importante quando esibisce tossicità uniche e diverse rispetto al farmaco attivo convertito). Queste preoccupazioni sono interconnesse e sono strettamente associate all’obiettivo strategico di migliorare i profili di qualità, sicurezza ed efficacia di un prodotto farmaceutico. Quindi, dal punto di vista della valutazione del rischio-beneficio di un profarmaco, un sistema di classificazione basato sul sito della sua conversione nella forma attiva del farmaco sarebbe più utile perché può fornire informazioni sulla cinetica del processo di conversione e sul ruolo contributivo del profarmaco e del farmaco attivo all’efficacia e alla sicurezza del prodotto. Secondo questa proposta, i profarmaci sono classificati in Tipo I e Tipo II, in base ai loro siti cellulari di conversione nella forma finale del farmaco attivo, con il Tipo I che è quello che viene convertito intracellularmente (ad es, analoghi nucleosidici antivirali, statine che abbassano i lipidi,), e il Tipo II sono quelli che vengono convertiti extracellularmente, specialmente nei fluidi digestivi o nella circolazione sistemica (per esempio, etoposide fosfato, valganciclovir, fosamprenavir, prodrugs enzimatici diretti da anticorpi, geni o virus per chemioterapia o immunoterapia). Entrambi i tipi possono essere ulteriormente classificati in sottotipi, cioè, Tipo IA, IB e Tipo IIA, IIB e IIC in base al fatto che la sede di conversione intracellulare sia o meno anche il sito dell’azione terapeutica, o che la conversione avvenga nei fluidi gastrointestinali (GI) o nella circolazione sistemica (vedi Tabella 1).

I prodrugs di tipo IA includono molti agenti antimicrobici e chemioterapici (es.g., 5-flurouracile). Gli agenti di tipo IB si affidano agli enzimi metabolici, soprattutto nelle cellule epatiche, per convertire i prodromi intracellulari in farmaci attivi. I prodromi di tipo II sono convertiti extracellularmente, nel milieu dei fluidi GI (tipo IIA), nella circolazione sistemica e/o in altri compartimenti dei fluidi extracellulari (tipo IIB), o vicino ai tessuti/cellule bersaglio terapeutici (tipo IIC), basandosi su enzimi comuni come le esterasi e le fosfatasi o su enzimi diretti al bersaglio. È importante notare che i profarmaci possono appartenere a più sottotipi (cioè, Mixed-Type). Un profarmaco di tipo misto è uno che viene convertito in più siti, in fasi parallele o sequenziali. Per esempio, un profarmaco che viene convertito contemporaneamente sia nelle cellule bersaglio che nei tessuti metabolici, potrebbe essere designato come un profarmaco di “Tipo IA/IB” (per esempio, inibitori della HMG Co-A reduttasi e alcuni agenti chemioterapici; si noti il simbolo ” / ” applicato qui). Quando un profarmaco viene convertito in modo sequenziale, per esempio inizialmente nei fluidi GI e poi sistematicamente nelle cellule bersaglio, viene designato come un profarmaco di “Tipo IIA-IA” (per esempio, tenofovir disoproxil fumarato; si noti il simbolo ” – ” qui applicato). Molti ADEP, VDEP, GDEP e le futuristiche società farmaceutiche legate a nanoparticelle o nanocarrier possono comprensibilmente essere prodrugs di tipo misto sequenziale. Per differenziare questi due sottotipi, il simbolo trattino ” – ” è usato per designare e indicare le fasi sequenziali di conversione, ed è inteso a distinguere dal simbolo barra ” / ” usato per i prodrugs di tipo misto parallelo.

Poiché l’analisi tradizionale delle azioni dei farmaci si è sempre concentrata sul sito d’azione e sul modo d’azione, la classificazione proposta dei prodrugs basata sui luoghi cellulari di conversione è in linea con gli attuali processi di pensiero di revisione normativa e valutazione del rischio sia del prodrugs che del farmaco attivo. Per esempio, un profarmaco di tipo IIA indicherebbe che è convertito in farmaco attivo nei fluidi GI, e che il profilo di sicurezza/tossicità del prodotto farmaceutico può essere completamente riflesso da, e interpretato al posto del farmaco attivo (supponendo che la conversione sia completa, come convalidato dal fatto che non c’è nessun profarmaco non convertito rimasto nel sito GI e non c’è nessun profarmaco sistemico misurabile). Discussioni più dettagliate e approcci analitici alla valutazione del rischio dei profarmaci si trovano nell’articolo pubblicato in precedenza.

In sintesi, ottenendo intuizioni attraverso la nomenclatura proposta, la valutazione del rischio-beneficio può essere fatta più efficacemente perché le informazioni relative alla cinetica e all’impatto dei tessuti bersaglio e metabolici sono adeguatamente rivelate dal tipo di profarmaco designato.