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DISCUSSIONE

La segnalazione della citopatologia tiroidea richiede una comunicazione chiara tra patologi, endocrinologi, radiologi e chirurghi. Quindi, una terminologia diagnostica coerente e riproducibile è della massima importanza. Prima dell’adozione del TBSRTC nel 2007, molti schemi di classificazione sono stati suggeriti da varie organizzazioni professionali in Australia, Giappone, Stati Uniti (Papanicolaou Society of Cytopathology e American Thyroid Association), Regno Unito (British Thyroid Association-Royal College of Physicians (BTA-RCP), e Italia (Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia-International Academy of Pathology (SIAPEC-IAP). La maggior parte di questi schemi di classificazione sono a 5 livelli in contrasto con lo schema a 6 livelli del sistema Bethesda. Tuttavia, nessuno di questi schemi è stato implementato a livello internazionale. Le differenze nelle terminologie utilizzate in questi schemi sono riassunte nella tabella 4.

In base alla letteratura scientifica disponibile, un sistema di classificazione diagnostica a livelli, come il TBSRTC o anche gli altri schemi, ha dimostrato di essere uno strumento eccellente per la diagnosi e la gestione delle lesioni tiroidee. Il vantaggio principale del TBSRTC è la standardizzazione delle terminologie utilizzate per la segnalazione della citologia tiroidea. Le 6 categorie diagnostiche della TBSRTC sono state stabilite in base alla probabilità di mostrare prove di malignità se una lesione tiroidea rientra in una categoria specifica. Il vantaggio di questo approccio è che ciascuna di queste categorie diagnostiche è associata a un rischio implicito di malignità che aumenta in modo sequenziale e che si converte in una raccomandazione per la gestione clinica e chirurgica. Al contrario, gli altri sistemi non specificano chiaramente un rischio di malignità per ogni categoria, anche se le loro categorie diagnostiche sono collegate a un algoritmo di gestione.

In Bahrain, i patologi stavano usando il sistema attualmente utilizzato nel Regno Unito, che è stato descritto per la prima volta nel 2002 dalla British Thyroid Association/Royal College of Physicians, modificato e riformulato nel 2007 dal Royal College of Pathologists in associazione con la British Thyroid Association. Il sistema del Royal College of Pathologists utilizza le categorie Thy1-5 originariamente suggerite, ma con specifiche ampliate per ogni categoria. Purtroppo, è stato difficile raccogliere dati prima del 2013 per confrontare la nostra esperienza con il TBSRTC con il sistema britannico.

Mentre è facile diagnosticare la maggior parte delle lesioni benigne e maligne dirette, le sfide diagnostiche sorgono quando gli aspirati sono quantitativamente o qualitativamente inadeguati per escludere un processo neoplastico. Simile al TBSRTC, tutti gli altri sistemi di segnalazione forniscono anche categorie per campioni citologici non diagnostici, lesioni benigne e lesioni maligne. Tuttavia, essi differiscono nelle terminologie utilizzate nella segnalazione delle lesioni borderline. TBSRTC utilizza due categorie distinte per le lesioni borderline: “AUS/FLUS” e “neoplasia follicolare o SFN”, mentre il sistema britannico utilizza una singola categoria ThyIII per tutti i casi borderline ma con l’utilizzo di “ThyIIIa” per la possibile neoplasia con atipia e “ThyIIIf” per la possibile neoplasia che suggerisce una neoplasia follicolare. La nuova categoria di AUS/FLUS nel TBSRTC include un sottoinsieme di lesioni non facilmente classificabili come benigne, sospette o maligne, mentre la categoria SFN è riservata ai campioni sospetti di carcinoma follicolare. Sulla base della TBSRTC e supportato da molti studi, i casi AUS/FLUS risultano avere un rischio di malignità inferiore al follow-up chirurgico rispetto ai pazienti con una diagnosi iniziale di SFN alla citologia, evidenziando l’importanza di tale distinzione. Inoltre, essi differiscono nella gestione clinica, dove i pazienti con AUS/FLUS dovrebbero essere seguiti con FNA ripetuti o osservazione, e i pazienti con SFN dovrebbero essere sottoposti almeno a lobectomia tiroidea per determinare il tipo di lesione follicolare ed escludere il carcinoma follicolare.

D’altra parte, il sistema italiano utilizza TIR 3 per la proliferazione follicolare (Indeterminato a basso rischio) e TIR 4 per sospetto di malignità (Indeterminato ad alto rischio). Bongiovanni et al. hanno confrontato il sistema Bethesda a 6 livelli con il sistema italiano a 5 livelli e hanno concluso che entrambi i sistemi mostrano valori predittivi negativi simili per le categorie benigne (categoria II nel TBSRTC e TIR 2) e valori predittivi positivi sia per le categorie di neoplasia follicolare (categoria IV e TIR 3) che per le categorie maligne (categoria VI e TIR 5). La differenza più significativa tra i sistemi a 5 e a 6 livelli è stata la diminuzione della percentuale di casi classificati come benigni (83,9% contro 55,4%), dovuta principalmente all’introduzione della categoria AUS/FLUS. È chiaro che i casi di AUS/FLUS sono stati declassati nei sistemi a 5 livelli alla categoria benigna, il che ha portato a un minor numero di pazienti sottoposti a intervento chirurgico rispetto a quello a 6 livelli (9,1% contro 36,5%). Kiernan et al. hanno riportato anche un aumento del numero di FNAC tiroidee preoperatorie dopo l’adozione del TBSRTC e un aumento dei pazienti sottoposti a chirurgia tiroidea per risultati FNAC indeterminati. In conclusione, il sistema a 6 livelli (TBSRTC) sembra essere associato a un approccio di gestione chirurgica più aggressivo rispetto agli altri sistemi.

La frequenza di diagnosi di ogni categoria Bethesda riportata nel nostro istituto è all’interno degli intervalli riportati in altre coorti, anche l’alta frequenza di diagnosi della categoria Bethesda III (AUS/FLUS). La percentuale più alta di questa categoria può riflettere l’attenzione dei nostri patologi nell’evitare risultati falsi positivi e falsi negativi. Secondo il TBSRTC, l’incidenza della diagnosi di Categoria III dovrebbe essere <7%, mentre nel nostro studio è intorno al 12%. Questa categoria diagnostica nel TBSRTC è solitamente riservata ai campioni che soddisfano uno dei seguenti criteri: popolazione prominente di microfollicoli in un aspirato che non soddisfa i criteri per “neoplasia follicolare/SFN”, predominanza di cellule di Hurthle in un aspirato scarsamente cellulare con scarsa colloide, interpretazione dell’atipia delle cellule follicolari ostacolata da artefatti di preparazione del campione, un campione moderatamente o marcatamente cellulare composto da una popolazione virtualmente esclusiva di cellule di Hurthle nel contesto clinico suggestivo di tiroidite linfocitica (Hashimoto) e gozzo multinodulare, caratteristiche focali suggestive di carcinoma papillare, cellule atipiche di rivestimento delle cisti, popolazione minore di cellule follicolari che mostrano un ingrandimento nucleare con nucleoli prominenti, o infiltrato linfoide atipico. Tuttavia, AUS/FLUS è una categoria soggettiva eterogenea e continuerà a mostrare un’ampia variabilità interosservatore. Secondo le linee guida di gestione per i noduli di categoria III di Bethesda, si dovrebbe ripetere la biopsia dopo 3 mesi. Nel nostro studio, è interessante notare che il FNA ripetuto è stato fatto solo in 7 casi su 85, mentre la resezione chirurgica è stata fatta in 25 casi. Il basso numero di FNA di follow-up e l’alto numero di gestione chirurgica per i casi di AUS/FLUS, molto probabilmente riflette le decisioni di trattamento e le preferenze sia dei clinici che dei pazienti nel nostro ospedale e nella nostra comunità.

Il sistema Bethesda assegna un rischio di malignità per ogni categoria. Rispetto al TBSRTC, la frequenza di malignità nel nostro studio era comparabile per la categoria I (6,7% rispetto a 1%-4%), leggermente più alta sia nella categoria II (15% rispetto a 0%-3%) che nella categoria III (28% rispetto a 5%-15%), e vicina al TBSRTC nella categoria IV (22,2% rispetto a 15%-30%), categoria V (72,8% rispetto a 60%-75%, e categoria VI (100% rispetto a 97%-99%). L’alto rischio di malignità (15%) notato nella Categoria II (benigna), che non dovrebbe superare il 3%, necessita di un’ulteriore valutazione che includa una correlazione sia radiologica che patologica per escludere i casi con malignità accidentale. Lo stesso fatto è stato sottolineato dalle linee guida di gestione dell’American Thyroid Association del 2015, che hanno riportato l’1%-10% di rischio di malignità associato alla categoria citologica benigna. Per quanto riguarda la categoria III, anche se l’incidenza di malignità è leggermente alta, è ancora all’interno del range riportato in letteratura che è del 6%-50%.

Un confronto tra la percentuale di casi in ogni categoria del sistema Bethesda e il rischio di malignità in ogni categoria è stato fatto tra il nostro studio e gli studi del Medio Oriente e del mondo, ed è riassunto nella tabella 5. Il confronto mostra risultati variabili sia nella distribuzione dei casi che nel rischio associato di malignità con ogni categoria. Molti fattori hanno giocato un ruolo in tale variabilità, tra cui l’esperienza delle istituzioni nell’uso della TBSRTC, la dimensione della coorte e il numero di casi seguiti da un intervento chirurgico, oltre ad altre cause come gli errori di campionamento, in particolare per le lesioni cistiche e le ghiandole tiroidee con noduli multipli, o motivi tecnici, tra cui la preparazione dei vetrini, il numero di passaggi di FNA e l’uso di metodi guidati dalle immagini. Inoltre, c’è una sovrapposizione di caratteristiche citologiche tra noduli benigni e maligni come i solchi nucleari e anche le pseudoinclusioni nucleari che non sono necessariamente patognomoniche del carcinoma papillare della tiroide. Tuttavia, tutti gli studi hanno mostrato risultati coerenti in termini di percentuale di casi sospetti di malignità e casi maligni, e stessi rischi di malignità in entrambe le categorie.

Per quanto riguarda la distribuzione dei casi, abbiamo notato che gli studi con grandi coorti hanno mostrato una percentuale più alta di casi di categoria I (inadeguati/non diagnostici) rispetto alle piccole coorti, ma era all’interno dei range previsti dal TBSRTC. Inoltre, gli studi che hanno utilizzato lo stesso numero di casi con istopatologia di follow-up per studiare la distribuzione delle categorie del sistema Bethesda hanno mostrato una minore percentuale di casi di categoria II (benigni) e una maggiore percentuale di casi di categoria V e VI (sospetti di malignità e maligni). Ciò è influenzato dal fatto che la maggior parte dei casi sottoposti a chirurgia sono i casi ad alto rischio, cioè le categorie V e VI. Inoltre, gli studi del Medio Oriente, incluso il nostro studio, hanno mostrato un’alta percentuale di casi di categoria III (AUS/FLUS), ma è interessante notare che era inferiore agli studi fatti negli Stati Uniti. Questo ci dice che non c’è molta differenza tra il modo in cui i patologi del Medio Oriente usano la TBSRTC rispetto ai loro colleghi dei paesi più sviluppati, cioè gli Stati Uniti. Tutti i patologi possono affrontare le stesse difficoltà quando applicano un nuovo sistema e devono abituarsi con il tempo.

Per quanto riguarda il rischio di malignità associato a ciascuna categoria del sistema Bethesda al follow-up, sono stati notati rischi più elevati di malignità nelle categorie I, II e III negli studi con un basso numero di casi di follow-up, compreso il nostro studio. Sorprendentemente, il nostro studio mostra il più alto rischio di malignità nella categoria benigna rispetto agli altri studi. Alcuni di questi studi mostrano anche un più alto rischio di malignità nella categoria III rispetto alla categoria IV, il che non è coerente con la proposta del TBSRTC di un rischio implicito di malignità in aumento sequenziale. Questo potrebbe riflettere la difficoltà che incontrano i patologi nel classificare le lesioni nella categoria III o IV. Potrebbe anche essere legato al maggior numero di FNAC indeterminate sottoposte a intervento chirurgico.

Alla fine, il nostro studio è ancora limitato dall’essere uno studio osservazionale retrospettivo come la maggior parte degli altri studi pubblicati. Questo può spiegare alcune delle differenze quando si confrontano le frequenze delle categorie diagnostiche e i rischi di malignità. Gli studi prospettici che utilizzano il Bethesda System daranno una visione migliore dell’utilità della nomenclatura proposta. Inoltre, i medici dovrebbero sempre essere consapevoli del tasso di malignità nelle categorie Bethesda nei loro rispettivi ospedali per migliorare le decisioni di gestione prese riguardo ai pazienti con noduli tiroidei.