Pubblicazioni della Società di Teratologia

Teratology Society Position Paper:
Raccomandazioni per l’uso della vitamina A durante la gravidanza

TERATOLOGIA 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Contenuti

• Raccomandazioni
• Introduzione
• Studi sperimentali
• Studi sull’uomo
• Conclusioni
• Letteratura citata

Raccomandazioni

È ben noto che la vitamina A è un nutriente essenziale per la normale funzione cellulare, compresi riproduzione e sviluppo. La carenza di vitamina A è un problema mondiale di grande portata. Va notato che “vitamina A” è un termine usato spesso in modo ambiguo. Il contenuto totale di vitamina A indicato negli alimenti di solito include la vitamina A derivata dal carotene,1 un precursore della vitamina A, così come il retinolo. Il carotene, ad esempio il beta-carotene, non è stato associato ad effetti tossici della vitamina A; di conseguenza l’avvertimento contenuto in questo documento è destinato ai paesi e ai loro cittadini che hanno preparazioni di vitamina A ad alta potenza (come retinolo o esteri di retinile) facilmente disponibili. Gli integratori che contengono 25.000 Unità Internazionali (UI) o più di vitamina A per capsula sono disponibili come preparazioni da banco in molte aree. Il rischio di difetti alla nascita dovuti agli analoghi sintetici della vitamina A è già stato documentato negli esseri umani, e recentemente l’ingestione di vitamina A in eccesso (25.000 UI o più) come retinolo/esteri di retinile durante la gravidanza è stata associata ad alcuni difetti alla nascita in un piccolo numero di casi, sebbene non sia noto che la relazione sia causale. È con questa cautela che le seguenti raccomandazioni riguardanti l’uso di integratori di vitamina A come retinolo/esteri di retinile durante la gravidanza sono presentate a tutti gli interessati individualsparents, health care-providers, produttori, regolatori, legislatori e scienziati nella nostra comunità mondiale.

1. Le donne in età riproduttiva dovrebbero essere informate che l’uso eccessivo di vitamina A poco prima e durante la gravidanza potrebbe essere dannoso per i loro bambini. L’apporto dietetico raccomandato dal National Research Council per la vitamina A durante la gravidanza è di 1.000 retinolo equivalente (RE)/giorno, che equivale a 3.300 UI come retinolo o 5.000 UI di vitamina A ottenuta dalla tipica dieta americana come combinazione di retinolo e carotenoidi, ad esempio, beta-carotene. Una dieta media equilibrata contiene circa 7.000-8.000 UI di vitamina A derivate da diverse fonti. Pertanto, le donne che sono a rischio di gravidanza dovrebbero considerare il loro apporto dietetico di vitamina A prima di prendere integratori. La USRDA (dose giornaliera raccomandata) stabilita dalla Food and Drug Administration è di 8.000 UI/giorno. L’integrazione di 8.000 UI di vitamina A (come retinolo/esteri retinilici) al giorno dovrebbe essere considerata il massimo raccomandato prima o durante la gravidanza fino a quando non saranno effettuate ulteriori valutazioni nella popolazione umana. È importante determinare il tipo di vitamina A consumato, poiché il beta-carotene non è stato associato alla tossicità della vitamina A negli animali o nell’uomo.

2. I produttori di vitamina A (come retinolo o esteri retinilici) dovrebbero abbassare la quantità massima di vitamina A per unità di dosaggio a 5.000-8.000 UI (1.500-2.400 RE) e identificare la fonte della vitamina A. Alti dosaggi di vitamina A come retinolo/esteri retinilici (25.000 UI o più) non sono raccomandati, poiché questi dosaggi non sono necessari come supplemento nutrizionale e possono essere teratogeni a qualche dose non ancora determinata. Con i preparati da banco, una grande preoccupazione è l’uso di dosi multiple al giorno. La percezione pubblica di “una dose è buona, due sono meglio” deve essere affrontata dai produttori riguardo all’assunzione giornaliera raccomandata di quella particolare preparazione. Si suggerisce che il beta-carotene sia considerato la fonte primaria di queste vitamine per le donne in età riproduttiva per ridurre ulteriormente il rischio.

3. L’etichettatura dei prodotti contenenti integratori di vitamina A (come retinolo/esteri retinilici) dovrebbe indicare (a) che il consumo di quantità eccessive di vitamina A può essere pericoloso per l’embrione/feto se assunto durante la gravidanza; e (b) che le donne in età fertile dovrebbero consultare il proprio medico prima di consumare questi prodotti.

4. Gli studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo della vitamina A sono essenziali e dovrebbero ricevere priorità nazionale e internazionale. Sono essenziali studi epidemiologici e farmacologici ben controllati sugli esseri umani. Inoltre, gli studi sulle relazioni dose-risposta, sul metabolismo/distribuzione, sui meccanismi d’azione per l’induzione di difetti di nascita e sulle disfunzioni postnatali negli animali sono di fondamentale importanza.

INTRODUZIONE

La vitamina A è importante per mantenere una crescita normale, regolare la proliferazione e la differenziazione dei tessuti epiteliali e mantenere le funzioni visive e riproduttive (Goodman, ’84). Gli analoghi della vitamina A (retinoidi) sono usati nella gestione clinica delle malattie dermatologiche come l’acne, la psoriasi, l’ittiosi e in oncologia. Più di 1.500 retinoidi sono stati sintetizzati nel tentativo di separare gli effetti collaterali dall’efficacia terapeutica clinicamente desiderabile (Bollag e Matter, ’81; Bollag, ’83). L’uso della vitamina A e dei retinoidi negli Stati Uniti e in altri paesi sviluppati è in aumento. L’ingestione di nutrienti in eccesso, compresi gli integratori “megadose”, viene incoraggiata da scrittori popolari come Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) e altri. Lo scopo di questo articolo è quello di esprimere la preoccupazione che l’uso indiscriminato di vitamina A durante la gravidanza potrebbe portare ad un aumento del rischio di anomalie congenite. Un grande volume di letteratura documenta l’uso sperimentale di questi composti come teratogeni in modelli animali e come modificatori cellulari in altri sistemi biologici. Si stanno accumulando casi di bambini malformati di madri che hanno assunto un eccesso di vitamina A. L’isotretinoina (acido 13-cis-retinoico, Accutane®) è stato stabilito come teratogeno umano; e l’etretinato (Tigason®), un retinoide aromatico, è stato anche implicato in tali effetti.

La vitamina A (retinolo ed esteri di retinile) e i suoi congeneri naturali, retinaldeide e acido retinoico all-trans (tretinoina), fanno parte di una grande classe di composti chimici, i retinoidi. I retinoidi includono sia composti naturali con attività della vitamina A che analoghi sintetici dell’acido retinoico. Recensioni complete della biologia e della funzione della vitamina A e dei retinoidi sono apparse di recente (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84) compreso un trattato in due volumi (Sporn et al, ’84) e un numero della New York Academy of Sciences (DeLuca e Shapiro, ’81).

L’assunzione cronica di vitamina A che supera notevolmente la dose giornaliera raccomandata porta a manifestazioni cliniche di ipervitaminosi A con effetti tossici per il sistema nervoso centrale, fegato, ossa e pelle (Goodman, ’84). La tossicità dei retinoidi è stata rivista (Underwood, ’84; Howard e Willhite, ’86).

Fonti come il retinolo e il beta-carotene sono ampiamente utilizzati come integratori di vitamina A. Per determinare la fonte che fornisce il retinolo, bisogna definire l’attività unitaria di ogni composto in base alla sua efficacia. È importante determinare il tipo di vitamina A consumato, poiché il beta-carotene non è metabolizzato o immagazzinato allo stesso modo della vitamina A. Il beta-carotene inoltre non è stato associato alla tossicità della vitamina A negli animali o negli esseri umani (Underwood, ’84). Quindi, tale mancanza di tossicità della vitamina A associata al beta-carotene suggerisce che il beta-carotene non è un teratogeno umano, anche se al momento non ci sono dati su cui confermare questa conclusione.

Per comprendere l’efficacia biologica della vitamina A, dei suoi analoghi sintetici e della provitamina (carotenoidi), è necessario apprezzare una definizione di attività unitaria. Un’unità internazionale (UI) di vitamina A equivale a 0,3 mcg di all-trans-retinolo. Un retinolo equivalente (RE) è usato per convertire tutte le fonti di vitamina A e carotenoidi nella dieta in una singola unità. Così, 1 mcg di all-trans-retinolo equivale a 1 RE. Per un confronto con i lettori abituati alle unità internazionali, 25.000 UI di vitamina A equivalgono a 7,5 mg di all-trans-retinolo. Generalmente, si suppone che 1 mcg di retinolo sia biologicamente equivalente a 6 mcg di beta-carotene o 12 mcg di carotenoidi misti alimentari. RE sta diventando un termine più accettato perché riflette le diverse attività delle sostanze chimiche come notato per i cartenoidi dietetici, per esempio il beta-carotene. Questo documento di posizione usa unità internazionali poiché è l’espressione più comune di dosaggio giornaliero sul mercato.

Il metabolismo del retinolo e dei suoi derivati/esteri è diverso, specialmente il trasporto e il legame. L’acido retinoico viene assorbito attraverso il sistema portale e trasportato nel plasma, legato all’albumina del siero; non si accumula in modo apprezzabile nel fegato e in altri tessuti. Gli esteri retinilici, d’altra parte, sono solitamente idrolizzati nel lume intestinale. Il retinolo luminale viene assorbito nelle cellule della mucosa dove viene riesterificato e assorbito nel sistema linfatico. Gli esteri di retinile sotto forma di resti di chilomicroni vengono rimossi dalla circolazione e immagazzinati dal fegato. L’ingestione di alte dosi di retinolo da parte dell’uomo produce alte concentrazioni plasmatiche di retinil esteri senza alterare sensibilmente i livelli plasmatici di retinolo (Goodman et al., ’83). Il retinolo viene rilasciato dal fegato legato alla proteina legante il retinolo nel plasma e non manifesta il suo effetto tossico a meno che la capacità di legame sia superata. Dosi di retinolo che producono alte concentrazioni plasmatiche di retinil estere sono di principale preoccupazione.

La carenza di vitamina A è un problema mondiale di portata molto più grande dell’ipervitaminosi A; di conseguenza, l’avvertimento contenuto in questo documento è destinato ai paesi che hanno preparazioni di vitamina A ad alta potenza facilmente disponibili al pubblico

STUDI ESPERIMENTALI

La teratogenicità dell’eccesso di vitamina A negli animali da laboratorio fu riportata per la prima volta più di 30 anni fa da Cohlan (’53). Ha alimentato ratti gravidi 35.000 UI di vitamina A al giorno nei giorni 2-16 della gestazione e ha notato una serie di anomalie fetali come l’esencefalia, labbro leporino e/o palato, brachignazia e vari difetti agli occhi. Successivamente, altre specie animali tra cui topi, cavie, criceti e conigli sono stati trovati per essere similmente suscettibili di ipervitaminosi A (Geelen, ’79).

Teratologi sperimentali iniziato a studiare retinoidi sintetici nella metà degli anni sessanta (Kochhar, ’67) perché a differenza di composti naturali di vitamina A, si accumulano minimamente nei tessuti del corpo, e più dosaggio quantitativo potrebbe essere raggiunto. Successivamente, questi retinoidi sono stati trovati per influenzare quasi ogni tessuto e organo in via di sviluppo (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) ha documentato quasi 70 tipi di anomalie fetali dopo l’esposizione di criceti gravidi ad acido all-trans-retinoico. Le anomalie erano dipendenti dallo stadio di sviluppo; il trattamento durante il periodo immediatamente post-impianto ha portato ad anomalie della testa, degli organi sensoriali e del sistema cardiovascolare, mentre l’esposizione più tardi nella gestazione ha portato a difetti degli arti e genitourinari (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite e Balogh-Nair, ’85; Webster et al, ’86).

La maggior parte dei ricercatori ha utilizzato una singola dose elevata di retinoidi somministrata ad animali gravidi in giorni selezionati di gestazione per suscitare effetti di sviluppo dipendenti dalla fase. La letteratura sulle dosi minime teratogene di retinoidi non è ampia. Tali informazioni sono importanti per stimare livelli sicuri o senza effetti negli esseri umani dai dati animali (Tabella 1). Le dosi di retinoidi in questa tabella sono quelle comunemente usate negli studi durante l’organogenesi in cui gli animali sono trattati quotidianamente per circa 10 giorni (ad esempio, giorni 6-15 di gestazione nel ratto). Le dosi singole variano tra 25 e 100 mg/kg durante l’organogenesi e colpiscono virtualmente ogni embrione esposto.

TABELLA 1. Dose teratogena più bassa (mg/kg/giorno) di vitamina A1 e retinoidi sintetici negli animali e nell’uomo

Specie	Vitamina A1	Tretinoina	Etretinato	Isotretinoina
Uomo2	ND7	ND	0.2	0.4
Primati subumani3, 4	ND	7.5	5	5
Ratto3, 5	50	0.4-2	2	150
Mouse3	75	4	1008
Hamster6	15	12.5	2.8	25
Rabbit3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinolo o esteri retinili.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar e McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard e Willhite, ’86 (da esperimenti con dosi singole).
7 ND = non determinato.
8 Agnish, Roche, Inc. (comunicazione personale).

Il modello di malformazioni indotte da analoghi retinoidi è simile a quello indotto da forme naturali di vitamina A se dato durante lo stesso periodo di embriogenesi (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al, ’86).

Diversi rapporti hanno documentato deficit funzionali e comportamentali nella prole di animali esposti all’ipervitaminosi A materna. Anomalie cognitive e comportamentali sono state rilevate nella prole di ratto (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

In che modo la vitamina A o la molecola retinoide interferiscono con la formazione embrionale degli organi o la funzione cellulare? Non sono disponibili risposte definitive. I primi studi consideravano cambiamenti patologici nel mesoderma embrionale (Marin-Padilla e Ferm, ’65), ma la combinazione di anomalie dell’orecchio, del timo, dei grandi vasi e del cervello in neonati umani esposti all’isotretinoina ha sollevato l’ipotesi che possa essere coinvolto un effetto specifico sulle cellule della cresta neurale cranica. Studi sperimentali su embrioni di topo e criceto hanno rafforzato questa nozione (Webster et al., ’86; Goulding e Pratt, ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) hanno indicato che non solo le cellule della cresta neurale ma anche altre cellule migratorie sono sensibili all’acido retinoico. Altri studi sperimentali danno sostegno a questa ipotesi (Kwasigroch e Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

La perturbazione dipendente dallo stadio degli eventi cellulari, che è comune alla maggior parte degli organi in sviluppo, è un’ipotesi logica per un possibile meccanismo di azione dei retinoidi. La morte cellulare, l’interferenza con qualche aspetto del modello di moltiplicazione cellulare, la differenziazione cellulare, la sintesi della matrice extracellulare, o un’alterazione nella formazione del modello generale sono ulteriori meccanismi che sono stati avanzati. Cambiamenti nella formazione del modello sono stati osservati da biologi dello sviluppo che lavorano su embrioni di pulcini e anfibi trattati con retinoidi (Maden e Summerbell, ’86).

Diversi tipi di cellule, sia normali che trasformate, sono sensibili ai retinoidi, indicando alcuni fondamentali meccanismi molecolari e cellulari di azione (Sporn e Roberts, ’83). Alcune prove suggeriscono che il retinoide entra nella cellula, si lega a una specifica proteina di legame citoplasmatica e può essere trasportato al nucleo, dove può alterare il modello di azione genica. Due proteine di legame cellulare, una specifica per il retinolo e l’altra per l’acido retinoico, chiamate rispettivamente proteina di legame del retinolo cellulare (CRBP) e proteina di legame dell’acido retinoico cellulare (CRABP), sono presenti in vari tessuti (Chytil e Ong, ’84). La presenza di CRABP è stata rilevata in embrioni di topo e di pulcino (Kwarta et al., ’85; Maden e Summerbell, ’86). Il ruolo di queste proteine di legame o dei cambiamenti nella trascrizione genica che mediano l’azione teratogena della vitamina A non è ben definito.

STUDI UMANI

L’apporto dietetico raccomandato (RDA) di vitamina A durante la gravidanza è di 1.000 RE, che equivale a 3.300 UI di retinolo o esteri di retinile o 5.000 U in una dieta media statunitense contenente una miscela di retinolo e carotenoidi (Food and Nutrition Board, 1980) (Tabella 2). La RDA di vitamina A durante la gravidanza è stata stabilita estrapolando da quella raccomandata per l’adulto non gravido (800 RE/giorno o 4.000 UI/giorno). L’International Vitamin A Consultative Group (IVACG) ha raccomandato un apporto giornaliero di 9,3 RE/kg più 100 RE durante la gravidanza (Underwood, ’86); ciò corrisponde a circa 620 RE/giorno (1.800 UI/giorno) di vitamina A per una donna di 55 kg. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e IVACG affermano che una dose supplementare giornaliera di 3.000 RE (10.000 UI) di vitamina A è appropriata in aree geografiche o in condizioni in cui l’assunzione di vitamina A è nota per essere inadeguata e quando la dieta non può essere migliorata. L’USRDA (U.S. recommended daily allowance) di 8.000 UI/giorno durante la gravidanza è stato stabilito dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) come standard per l’etichettatura nutrizionale, inclusa l’etichettatura degli integratori alimentari. La maggior parte delle preparazioni vitaminiche prenatali contengono 8.000 UI/capsula di vitamina A come supplemento giornaliero. Indagini dietetiche negli Stati Uniti, tuttavia, hanno definito che la dieta adulta media non integrata contiene 7.0008.000 UI/giorno di vitamina A (Russell-Briefel et al., ’85). Pertanto, le donne che sono a rischio di gravidanza dovrebbero considerare il loro apporto dietetico totale di vitamina A prima di prendere integratori.

TABELLA 2. Vitamina A1 e retinoidi sintetici nell’uomo

Sostanza	Retinolo equivalenti	UI/giorno	mg/giorno	mg/kg/giorno
Vitamina A
Retinolo ed esteri di retinile
RDA per donne non incinte2	800	2,640	0.8	0.015
RDA per le donne incinte2	l,000	3,300	10	0.018
Livelli avversi riferiti agli adulti3	9,600-20,400	32,000-68,000	9.6-20.4	0.15-0.3
Livello teratogeno più basso	ND
Retinoidi sintetici
Isotretinoina
Dose terapeutica			20-80	1-2
Livello teratogeno più basso riportato					0.4
Etretinato
Dose terapeutica			25	0.3-5.0
Livello teratogeno più basso riportato4				0.2

1 Retinolo o esteri di retinile
2 Vedi Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al., ’86

Sono stati pubblicati almeno sette casi di esito negativo della gravidanza associati a un’assunzione giornaliera di vitamina A di 25.000 UI o più (Rosa et al., ’86). Questi autori hanno anche presentato informazioni non pubblicate da undici Adverse Drug Reaction Reports associati all’uso della vitamina A durante la gravidanza che sono stati presentati alla FDA. Quasi tutti i casi della FDA sono brevi rapporti retrospettivi di neonati o feti malformati esposti a supplementi di 25.000 UI/giorno o più di vitamina A durante la gravidanza. I pregiudizi che hanno contribuito alla decisione di segnalare o pubblicare questi casi di neonati malformati esposti alla vitamina A sono sconosciuti, ma sono probabilmente sostanziali. Alcuni di questi bambini hanno malformazioni simili a quelle trovate tra i bambini esposti all’isotretinoina; le malformazioni degli altri erano molto diverse. Nella migliore delle ipotesi, si può dire che le malformazioni di alcuni dei bambini esposti alla vitamina A si adattano al modello di malformazione visto tra i bambini esposti a isotretinoina. Non ci sono studi epidemiologici che forniscano i dati necessari per quantificare il rischio di malformazioni maggiori in seguito all’esposizione quotidiana del feto a supplementi di qualsiasi dose di vitamina A.

Dopo il rapporto iniziale di tre neonati malformati (Roche Laboratories ’83), le prove epidemiologiche hanno cominciato ad accumularsi che l’isotretinoina è un teratogeno umano (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) trovarono che l’uso di isotretinoina durante l’inizio della gravidanza causava malformazioni importanti in quasi il 20% dei feti esposti. Le malformazioni hanno coinvolto strutture cranio-facciali, del sistema nervoso centrale, cardiache e timiche. I neonati esposti all’isotretinoina avevano 26 volte più probabilità di avere malformazioni cerebrali, cardiache o dell’orecchio rispetto ai neonati non esposti. Le malformazioni cerebrali includevano idrocefalo (diversi tipi), microcefalia, micro e macrodisgenesi cerebellare, e altre anomalie che possono essere tramite difetti migratori neuronali. Le malformazioni cardiache includevano anomalie del setto aortico-polmonare o difetti di sviluppo conotrinali (Lammer e Opitz, ’86). Le malformazioni cranio-facciali includevano orecchie esterne malformate, canali auricolari esterni stenotici/attici, micrognazia, asimmetria facciale e palatoschisi. La maggior parte delle madri dei bambini colpiti ha preso dosi giornaliere di isotretinoina a livelli di 0.5-1.5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Possiamo estrapolare dalla dose giornaliera teratogena nota di isotretinoina ad un’assunzione equivalente di vitamina A? Probabilmente non in questo momento. Sappiamo che le malformazioni negli animali da laboratorio e negli esseri umani dopo il trattamento con isotretinoina sono sorprendentemente simili. Eppure le differenze farmacologiche tra la vitamina A e l’isotretinoina rendono difficile stimare la quantità di ciascun composto a cui un embrione è esposto quando quantità comparabili sono state prese per via orale. Per esempio, le concentrazioni teratogene relative per i vari retinoidi potrebbero essere determinate utilizzando colture intere di embrioni di roditori post-impianto; tuttavia, non ci sono procedure ampiamente accettate per estrapolare questi dati all’uomo incinto. Infine, in un singolo caso, indipendentemente dall’assunzione di vitamina A, non si può imputare la causa dei difetti di nascita alla vitamina A sulla base delle conoscenze attuali.

CONCLUSIONI

In sintesi, la revisione della vitamina A ha sollevato questioni riguardanti la sua teratogenicità umana. È essenziale valutare queste preoccupazioni in modo sistematico (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki e Vineis ’85).

1. Gli studi clinici umani o gli studi epidemiologici supportano in modo coerente il concetto che alte dosi di vitamina A possono essere teratogene e produrre un gruppo riconoscibile di malformazioni?

Non sono disponibili studi epidemiologici umani. Anche se non conclusivo, i rapporti sui casi suggeriscono che alte dosi di vitamina A possono essere teratogene, dal momento che alcuni dei neonati avevano malformazioni che si adattano al modello riconoscibile che si è verificato dopo l’esposizione umana a isotretinoina.

2. Le tendenze secolari di esposizione ad alte dosi di vitamina A e la prevalenza alla nascita di malformazioni sono correlate?

Ci sono informazioni sufficienti riguardo alle tendenze nelle esposizioni ad alte dosi di vitamina A e riguardo alla conoscenza dei difetti che possono essere indotti dall’uso della vitamina A.

3. La vitamina A induce malformazioni negli animali da esperimento a seguito di esposizioni a dosi che sono farmacologicamente paragonabili all’uso materno (25.000 UI o più) di una o più dosi unitarie al giorno dei prodotti di vitamina A che sono disponibili al pubblico?

Sì in più specie.

4. La frequenza delle malformazioni è correlata alla dose e nella gamma farmacologica delle esposizioni tossiche umane?

I dati non sono disponibili per l’uomo. Sì per gli studi sugli animali

5. È biologicamente plausibile che alte dosi di vitamina A possano causare difetti di nascita nell’uomo?

Sì, l’isotretinoina è un noto teratogeno umano. Poiché l’isotretinoina e la vitamina A (retinolo ed esteri di retinile) inducono modelli simili di malformazioni negli animali, è probabile che meccanismi patogenetici simili siano coinvolti nell’induzione delle malformazioni. Attualmente non ci sono prove che suggeriscano che la vitamina A agisca diversamente dall’isotretinoina nel conceptus umano. Il beta-carotene, una provitamina A, non produce tossicità della vitamina A né teratogenicità negli animali. Tutti questi dati sono coerenti con una risposta teratogena specifica legata alla vitamina A.

LITERATURA CITATA

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1Nella sua forma di provitamina A, per esempio il beta-carotene, la vitamina A si trova nelle carote, nei pomodori e in molte altre verdure “rosse, gialle e verdi”. Come retinolo, la vitamina A si trova nell’olio di merluzzo e altri pesci, tuorli d’uovo, formaggio, fegato e burro.

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