Rapido miglioramento della calcifillia dopo terapia con pamidronato endovena in un paziente con insufficienza renale cronica

Introduzione

Calcifillia, chiamata anche arteriolopatia uremica calcifica, è una malattia rara caratterizzata da calcificazione mediale delle piccole arterie e ischemia del tessuto sottocutaneo, che spesso porta alla necrosi del grasso sottocutaneo e della pelle. Colpisce soprattutto le donne con insufficienza renale cronica e/o obesità. Secondo studi recenti, la calciofilia sembra verificarsi più frequentemente di quanto si credesse in precedenza, con un’incidenza dell’1% all’anno e una prevalenza del 4% nei pazienti in dialisi.

La patogenesi della calciofilia è poco conosciuta e il suo trattamento è in gran parte empirico e piuttosto controverso. Studi recenti hanno sottolineato il ruolo cruciale di un approccio terapeutico multidisciplinare che si concentra sulla correzione delle anomalie sottostanti delle concentrazioni plasmatiche di calcio e fosforo (utilizzando leganti di fosfato non contenenti calcio), la cura della ferita locale con debridement dei tessuti necrotici e il trattamento aggressivo delle complicazioni infettive. L’utilità della paratiroidectomia, della terapia corticoide e dell’ossigenoterapia iperbarica rimane controversa. Tuttavia, nonostante i trattamenti combinati intensivi, la prognosi della calciofilia rimane scarsa: la sopravvivenza globale a 1 anno è del 45% e quella a 5 anni del 35%, con un rischio relativo di morte di 8,5 rispetto agli altri pazienti in dialisi .

I bifosfonati hanno un potente effetto inibitorio sull’attività degli osteoclasti e sul riassorbimento osseo e sono ampiamente utilizzati nel trattamento dell’osteoporosi, dell’ipercalcemia tumorale e della malattia di Paget. Alcuni studi precedenti hanno dimostrato che i bifosfonati hanno anche effetti benefici sull’evoluzione della calciofilia sperimentale e della calcinosi tumorale con risposta infiammatoria sistemica. In base a queste ultime osservazioni, abbiamo deciso di trattare una donna con insufficienza renale cronica e calcifilia in rapido peggioramento con pamidronato. Questo trattamento ha portato uno spettacolare e rapido miglioramento delle condizioni cliniche della paziente e una rapida diminuzione della sindrome infiammatoria. Riportiamo questo caso, che è, a nostra conoscenza, il primo in cui un bifosfonato è stato usato per trattare un paziente con calcifissia.

Caso

Una donna obesa di 59 anni (indice di massa corporea: 40,1 kg/m2) con una lunga storia di diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica progressiva è stata ricoverata nel nostro ospedale nel maggio 2003 per pericardite uremica e dolore estremamente grave alle gambe. Il dolore alle gambe è iniziato diversi mesi prima del ricovero ed è aumentato progressivamente a tal punto da impedire di camminare e da non rispondere più alla semplice terapia analgesica. All’ammissione, la medicazione del paziente comprendeva inoltre l-tiroxina 0,1 mg/giorno, furosemide 80 mg/giorno, epoetina-β 10 000 UI/settimana, insulina 12 UI/giorno e benazepril 5 mg/giorno. All’esame clinico, abbiamo registrato una condizione generale diminuita e un edema generalizzato. La temperatura corporea era di 37,3°C e la pressione sanguigna era di 180/100 mmHg. All’auscultazione cardiaca c’era uno sfregamento pericardico. L’esame delle gambe ha mostrato diverse lesioni eritematose della pelle e un’indurimento di entrambi i polpacci e dell’aspetto mediale delle cosce, che era squisitamente doloroso alla palpazione. Tre ulcere necrotiche di 2-3 cm di diametro con bordo purpureo sono state notate sui polpacci. Le pulsazioni periferiche erano palpabili e non c’erano segni di neuropatia periferica. I risultati di laboratorio comprendevano glucosio 6,6 mmol/l, urea 35,2 mmol/l, creatinina sierica 628 µmol/l, sodio 138 mmol/l, potassio 6,3 mmol/l, calcio ionizzato 0,94 mmol/l, fosfato 2.85 mmol/l, ormone paratiroideo intatto 226 ng/l, albumina 28,7 g/l, proteina C-reattiva (CRP) 156 mg/l, emoglobina 81 g/l, leucociti 7,3 G/l, piastrine 282 G/l e clearance della creatinina 4 ml/min. L’ecocardiografia ha mostrato un piccolo versamento pericardico e l’ecografia Doppler delle gambe ha escluso una trombosi venosa profonda. La terapia iniziale consisteva in un’emodialisi giornaliera intensiva per 10 giorni, seguita da una dialisi di 4 ore tre volte alla settimana (con un dialisato di calcio di 2,5 mEq/l), un trattamento antibiotico per sospetto di infezione cutanea e oppiacei per il controllo del dolore. Alla fine della prima settimana di ricovero, abbiamo eseguito una radiografia semplice delle cosce, che ha mostrato un’estesa calcificazione vascolare delle grandi e piccole arterie. Una biopsia cutanea ha mostrato una pannicolite necrotizzante con calcificazione mediale delle piccole arterie, tipica della calcifillia. Nelle 2 settimane successive, nonostante la normalizzazione del prodotto calcio-fosfato, la cura locale della ferita e gli antibiotici, le condizioni cliniche continuavano a peggiorare, con esacerbazione del dolore e aumento della CRP fino a 368 mg/l. A quel punto abbiamo deciso di iniziare una terapia con pamidronato per via endovenosa (cinque dosi da 30 mg di Aredia® nei giorni 23, 25, 29, 30 e 48 del ricovero) senza nessun altro cambiamento concomitante nella terapia. Il trattamento è stato ben tollerato e già 48 ore dopo la prima dose di pamidronato, le condizioni cliniche hanno cominciato a migliorare: i valori di CRP sono diminuiti rapidamente a 20 mg/l (Figura 1) e il dolore alle gambe si è risolto contemporaneamente, permettendoci di interrompere la terapia con oppiacei. Le tre ulcere sono guarite entro 1 mese e il paziente è stato dimesso 5 settimane dopo la prima dose di pamidronato.

Sei settimane dopo la dimissione, il paziente ha notato una ricomparsa del dolore alle gambe (“lo stesso dolore di quando è iniziata la calcifissia” ha detto il paziente). Di nuovo, dopo una dose supplementare di 30 mg di pamidronato, i sintomi sono scomparsi in pochi giorni. In seguito, il paziente è rimasto totalmente privo di dolore, non c’è stata alcuna ricomparsa delle lesioni cutanee e la CRP è rimasta stabile a ∼20 mg/l. Una radiografia di controllo dei polpacci fatta 6 mesi dopo non ha mostrato alcun cambiamento nel grado delle calcificazioni vascolari.

Discussione

La calciphylaxis è una pannicolite dolorosa simmetrica necrotizzante associata alla calcificazione mediale delle arterie di piccole e medie dimensioni. Secondo la distribuzione delle lesioni, si distinguono due forme della malattia: nella forma distale le lesioni sono limitate ai polpacci e agli avambracci, mentre nella forma prossimale interessano anche le cosce e la parete addominale. Una distribuzione prossimale delle lesioni e la presenza di ulcere cutanee sono associate a una prognosi molto sfavorevole. Nella forma prossimale il tasso di sopravvivenza è del 23% (vs 63% nella forma distale) e se si sviluppano ulcerazioni cutanee è solo l’11% (vs 79% nella forma non ulcerante), la causa principale dell’alta mortalità è l’infezione.

Nel presente caso di calcifilia ulcerante prossimale provata dalla biopsia, il punto più sorprendente è stato il rapido e spettacolare miglioramento della malattia dopo la terapia con pamidronato. All’epoca la calcifillia stava progredendo rapidamente nel nostro paziente, con peggioramento delle condizioni cliniche, esacerbazione del dolore e rapido aumento della CRP nonostante la dialisi con dialisato a basso contenuto di calcio, cura aggressiva della ferita e terapia antibiotica per 3 settimane. In quel momento abbiamo deciso di iniziare la terapia con pamidronato e noi stessi siamo rimasti abbastanza sorpresi nel vedere che già 48 ore dopo la somministrazione della prima dose del farmaco, il corso drammatico della malattia è cambiato improvvisamente. Le condizioni cliniche del paziente cominciarono a migliorare e il dolore migliorò rapidamente così come la sindrome infiammatoria. In seguito, anche le ulcere guarirono molto rapidamente, in sole 4 settimane. Questo rapido cambiamento nel corso della malattia si è verificato senza alcun altro cambiamento concomitante nella terapia o nella prescrizione della dialisi e suggerisce fortemente un potente effetto del pamidronato.

A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto dell’uso di un bifosfonato nel trattamento di un paziente con calcifissia. Perché abbiamo preso in considerazione il pamidronato? Due argomenti sono stati alla base della nostra decisione. In primo luogo, due studi sugli animali hanno dimostrato che i bifosfonati possono prevenire efficacemente la calciofilia sperimentale. Naturalmente, ci sono diverse differenze tra questi modelli animali di calciofilia e la malattia umana, ma in entrambi gli studi i bifosfonati erano abbastanza efficaci nel prevenire le lesioni necrotiche associate alla malattia. In secondo luogo, un articolo recente ha riportato il successo del trattamento di un caso di calcinosi tumorale associata a piressia e risposta infiammatoria sistemica per la quale la prescrizione di pamidronato (tre dosi di 30 mg) ha indotto la scomparsa della febbre in pochi giorni e una normalizzazione della CRP in 2 settimane. In quest’ultimo caso, gli autori hanno deciso di utilizzare il pamidronato con l’ipotesi che la sindrome infiammatoria potesse derivare dall’attività locale degli osteoclasti e da un rilascio associato di citochine proinfiammatorie. In realtà, la sindrome infiammatoria si è risolta rapidamente ma le lesioni calcificate sono rimaste invariate, favorendo l’ipotesi di un effetto antinfiammatorio del pamidronato. Anche nel nostro caso, il pamidronato ha indotto una rapida risoluzione della sindrome infiammatoria e dei sintomi locali, mentre la radiografia di follow-up delle gambe non ha mostrato alcun cambiamento significativo nelle calcificazioni dei vasi. Questo suggerisce che la mobilizzazione dei sali di calcio dalla parete arteriosa non era un fattore importante nel miglioramento clinico. Diversi studi hanno dimostrato che, oltre al loro effetto sull’osso, i bifosfonati esercitano un effetto inibitorio sull’attività dei macrofagi e sulla produzione locale di citochine proinfiammatorie. Abbiamo l’impressione che questi effetti cellulari possano aver giocato un ruolo importante nel rapido miglioramento del nostro paziente (cioè rapido sollievo dal dolore, rapido miglioramento del CRP e rapida guarigione delle ulcere necrotiche). Ci si può chiedere se altri farmaci con proprietà antinfiammatorie, come gli steroidi, potrebbero essere utili. Fine e Zacharias hanno riferito che gli steroidi possono essere utili in alcuni pazienti con calcifissia non ulcerante, ma al momento la maggior parte degli autori non ne raccomanda l’uso.

In conclusione, la patogenesi della calcifissia rimane poco compresa e il suo trattamento in gran parte empirico. Attualmente, il trattamento si basa principalmente su un approccio terapeutico multidisciplinare incentrato sulla correzione delle anomalie del metabolismo del calcio-fosfato, sulla cura intensiva delle ferite e sul trattamento aggressivo delle infezioni. Secondo il presente caso, i bifosfonati possono essere una nuova alternativa efficace per il trattamento della calciofilia. Naturalmente, sono necessari ulteriori studi per confermare la loro efficacia nel trattamento di pazienti con diversi tipi di calciofillassi.

Presentato in forma di abstract al 35° Congresso della Società Svizzera di Nefrologia, Lucerna, Svizzera, 4-5 dicembre 2003.

Dichiarazione sul conflitto di interessi. Nessuno dichiarato.

Note degli autori

1Unità di dialisi e 2Dipartimento di medicina interna, Hôpital Cantonal, Friburgo, Svizzera