Una delezione specifica sul cromosoma 15 si verifica nell’uno per cento delle persone con una forma comune di epilessia, stabilendo la mutazione come il fattore di rischio più comune per il disturbo, secondo una ricerca pubblicata online l’11 gennaio su Nature Genetics 1.
I lavori precedenti hanno collegato la stessa delezione, che coinvolge almeno sette geni nella regione 15q13.3, con l’autismo, la schizofrenia e il ritardo mentale. Questo studio è il primo a collegare la regione allʼepilessia generalizzata idiopatica (IGE), un gruppo di disturbi dellʼepilessia che si pensa abbia una base genetica sottostante, ampliando la gamma di disturbi associati alla delezione.
Non è insolito che una delezione specifica porti a risultati diversi. Per esempio, una piccola regione del cromosoma 16 è cancellata o duplicata in persone con autismo così come in una piccola parte della popolazione generale.
Alcune regioni del cromosoma 15 sono inclini alla ricombinazione, a volte portando a materiale genetico mancante o duplicato.
Per esempio, le delezioni nella regione 15q11.13 possono portare a disturbi del neurosviluppo come le sindromi di Angelman e Prader-Willi, due disturbi clinicamente distinti che condividono alcune caratteristiche genetiche e comportamentali dell’autismo. Duplicazioni della stessa regione si trovano anche in fino al tre per cento delle persone con autismo2.
In questo studio, i ricercatori hanno analizzato i geni di 1.223 persone con epilessia generalizzata idiopatica. Hanno scoperto la delezione 15q13.3 in 12 persone, rispetto a nessuno nei 3.699 controlli sani.
“La scoperta davvero sorprendente è che spiega l’uno per cento di epilessia generalizzata, che è enorme perché l’epilessia è pensato per essere multifattoriale con molti geni coinvolti,” dice Evan Eichler, professore di scienze del genoma presso l’Università di Washington a Seattle, che co-diretto lo studio.
“Avere una singola mutazione, che è questa delezione, in questa porzione molto significativa di individui con epilessia generalizzata è stata una sorpresa”, aggiunge Eichler.
Esiti diversi:
Negli ultimi anni, gli studi hanno rivelato che 15q13.3 – soprannominate ‘microʼ perché producono cambiamenti cromosomici troppo piccoli per essere visti al microscopio – sono arricchite in piccoli sottoinsiemi di persone con varie condizioni neuro-psichiatriche.
Nel 2006, il gruppo di Eichler ha scoperto che la regione 15q13, insieme ad altri quattro siti sul genoma, è significativamente riarrangiata nelle persone con ritardo mentale rispetto ai controlli sani3.
Dopo ulteriori analisi, i ricercatori hanno identificato microdelezioni specifiche in 15q13.3 in 6 di 2.082 – o 0.3 per cento – persone con ritardo mentale da lieve a moderato, molti dei quali hanno anche convulsioni4.
Nel settembre 2008, due studi hanno dimostrato che la microdelezione 15q13.3 si verifica in 0,2 a 0,3 per cento delle persone con schizofrenia5,6.
Uno studio pubblicato nel mese di novembre anche collegato microdelezioni di 15q13.2 e 15q13.3 al disturbo dello spettro autistico o caratteristiche di autismo7. In un secondo studio pubblicato in dicembre, i ricercatori hanno identificato tre ragazzi con autismo da una famiglia con una microdelezione 15q13.38. Nessuno degli individui con autismo in entrambi gli studi aveva avuto convulsioni.
Perché ogni studio utilizzato diverse coorti, diagnosi raramente sovrapposto tra gli studi. Nell’ultimo studio, Eichler dice, non ci sono prove di autismo o schizofrenia nelle persone con la microdelezione 15q13.3. Ma il suo gruppo ha osservato grave disabilità intellettuale in 1, e lieve disabilità in 2, delle 12 persone con la microdelezione.
Dato il piccolo numero di persone che hanno la microdelezione, la mancanza di sovrapposizione nei fenotipi non è sorprendente, dice Dennis Wall, direttore della Harvard Medical Schoolʼs Computational Biology Initiative.
Studi più grandi con fenotipi più dettagliati possono rivelare se le persone con la microdelezione condividono qualsiasi caratteristica comportamentale o biologica, dice.
Ma la fenotipizzazione, soprattutto per gli studi multi-sito, può variare ampiamente – “abbastanza per lasciare aperta la possibilità che questi 12 possono o non possono avere altre menomazioni che erano semplicemente mancate,” dice Wall.
Inoltre, dice Susan Christian, professore associato di genetica umana presso l’Università di Chicago, ci sono probabilmente altre interazioni genetiche coinvolte nei diversi disturbi.
“La microdelezione da sola non causerà una particolare malattia, ma interagirà con altri diversi geni mutati per causare i disturbi multipli”, dice.
Il gruppo di Eichler sta esaminando più individui con epilessia idiopatica per determinare se sono coinvolti geni specifici. Almeno un candidato, CHRNA7, che regola la segnalazione tra due cellule nervose, è stato precedentemente coinvolto in una rara forma di epilessia.
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Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
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Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
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Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
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Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed