(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
La proliferazione è un processo fisiologico di divisione cellulare che avviene in quasi tutti i tessuti, con conseguente aumento del numero di cellule. La mitosi è il modo principale per gli eucarioti di dividere le cellule, come gli organismi multicellulari in modo mitotico per aumentare il numero di cellule somatiche. Durante la divisione mitotica cellulare, una singola cellula madre si divide per produrre due cellule figlie per sostituire le cellule che sono state ferite o sono morte, quindi la proliferazione cellulare è definita dall’equilibrio tra le divisioni cellulari e la perdita di cellule attraverso la morte cellulare o la differenziazione. Il processo di proliferazione cellulare gioca un ruolo chiave dal momento dell’embriogenesi allo sviluppo dell’intero organismo dall’embrione a una o due cellule e continua il suo ruolo critico nel mantenimento dell’omeostasi dei tessuti adulti, riciclando le vecchie cellule con nuove cellule.
Panoramica della proliferazione cellulare
Il primo sviluppo è caratterizzato dalla rapida proliferazione delle cellule embrionali, che poi si differenziano per produrre i molti tipi specializzati di cellule che costituiscono i tessuti e gli organi degli animali multicellulari. Man mano che le cellule si differenziano, il loro tasso di proliferazione di solito diminuisce, e la maggior parte delle cellule negli animali adulti sono arrestate nella fase G0 del ciclo cellulare. Alcuni tipi di cellule differenziate non si dividono più, ma la maggior parte delle cellule sono in grado di riprendere la proliferazione come richiesto per sostituire le cellule che sono state perse a seguito di lesioni o morte cellulare. Inoltre, alcune cellule si dividono continuamente per tutta la vita per sostituire le cellule che hanno un alto tasso di ricambio negli animali adulti. La proliferazione cellulare è quindi attentamente bilanciata con la morte cellulare per mantenere un numero costante di cellule nei tessuti e negli organi adulti.
In generale, le cellule degli animali adulti possono essere raggruppate in tre categorie rispetto alla proliferazione cellulare.
- La prima categoria, come i cardiomiociti umani, non è più in grado di proliferare. Sono prodotti, differenziati e conservati per tutta la vita dell’organismo durante lo sviluppo embrionale. Non saranno mai sostituiti, anche se sono stati persi a causa di una lesione.
- In contrasto con la prima categoria, la seconda può riprendere la proliferazione quando entra nella fase G0 del ciclo cellulare, compresi i fibroblasti della pelle, le cellule muscolari lisce, le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni, e le cellule epiteliali della maggior parte degli organi interni, come il fegato, pancreas, rene, polmone, prostata e seno.
- La terza categoria, che comprende le cellule del sangue, le cellule epiteliali della pelle e le cellule epiteliali che rivestono il tratto digestivo, ha una vita breve e deve essere sostituita dalla continua proliferazione cellulare negli animali adulti. Al loro interno, le cellule completamente differenziate non proliferano da sole. Invece, vengono sostituite attraverso la proliferazione di cellule meno differenziate, chiamate cellule staminali.
Regolazione della proliferazione cellulare
- Fattori di crescita
Un’ampia gamma di fattori di crescita si combina con le tirosin-chinasi recettoriali (RTKs) che sono il secondo tipo principale di recettori a superficie cellulare, per regolare la proliferazione cellulare, il differenziamento e la sopravvivenza cellulare.
I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) sono una famiglia di fattori di crescita coinvolti nella guarigione delle ferite e nell’angiogenesi. Tra i vari membri di questa famiglia, FGF-2 e FGF-4 hanno dimostrato di aumentare la proliferazione delle cellule umane in vitro. FGF segnala la proliferazione attraverso la cascata della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK) in vari tipi di cellule.
I FGF legano i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), i fattori di crescita epidermici (EGF) legano i recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR), il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) legano i PDGFR, e il fattore di crescita degli epatociti (HGF) lega c-Met, che causa l’attivazione della fosfoinositide-3 chinasi (PI3K), convertendo PIP2 in PIP3 e attivando Akt/protein chinasi B (PKB) e la proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) Erk. Erk fosforilato entra nel nucleo e attiva la trascrizione dei geni di proliferazione cellulare come c-myc, o attiva recettori a valle come Rsk che poi attiva i geni di proliferazione.
- Proteina morfogenetica ossea (BMP)
La proteina morfogenetica ossea (BMP) appartenente alla superfamiglia TGFβ è nota per influenzare la formazione ossea. Sia BMP-2 che BMP-3 possono aumentare la proliferazione delle cellule. Poiché questi fattori influenzano tutti la formazione dell’osso a tassi diversi e alcuni hanno un effetto maggiore sulla proliferazione, le coppie sinergiche di questi fattori di crescita possono essere utilizzate a dosi ottimali e in punti specifici durante il processo di rigenerazione ossea.
La serina gioca anche un ruolo essenziale nella sintesi delle biomolecole che supportano la proliferazione cellulare. La segnalazione del TGFβ avviene quando il TGFβ o i fattori della famiglia legano un recettore serina-treonina chinasi di tipo II che recluta un’altra proteina transmembrana di questo tipo (recettore I). Il recettore I fosforila le molecole a valle intracellulari primarie SMADs, causando la loro traslocazione nel nucleo e la trascrizione di un gene specifico. Il recettore I può essere ALK-1, ALK-2, ALK-3, o ALK-6 che segnala SMAD 1, SMAD 5, e SMAD 8, o può essere ALK-4, ALK-5, o ALK-7 che segnala SMAD 2 e SMAD 3. La segnalazione attraverso SMAD 1, SMAD 5, o SMAD 8 è necessaria per la differenziazione dei condrociti, mentre la segnalazione attraverso SMAD 2 o SMAD 3 blocca la differenziazione dei condrociti. Il TGFβ e i membri di questa famiglia di fattori di crescita possono anche segnalare attraverso le vie della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK), Rho GTPase e fosfoinositide-3 chinasi (PI3K). Gli effetti mitogenici di BMP-3, d’altra parte, sono stati trovati per essere mediati dalla segnalazione TGFβ/activin e non da nessuna delle vie di segnalazione MAPK, con ALK-4 e SMAD 2 e SMAD 3 come attori chiave coinvolti.
- Dominio intracellulare di Notch1 (NICD)
La segnalazione di Notch si attiva principalmente quando i ligandi della famiglia DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) attivano i recettori Notch sulle cellule adiacenti. Questo causa il rilascio e la localizzazione nucleare del dominio intracellulare di Notch (NICD), che insieme ai regolatori trascrizionali modifica l’espressione dei geni bersaglio. È stato dimostrato che la sovraespressione del dominio intracellulare di Notch1 (NICD) inibisce la proliferazione cellulare e altera il fenotipo neuroendocrino delle cellule tumorali midollari della tiroide.
Proliferazione cellulare nella fisiopatologia
Il cancro può derivare dalla proliferazione anomala di qualsiasi tipo di cellula. La distinzione più importante per il paziente è tra tumori benigni, che rimangono confinati al loro sito di origine, e tumori maligni, che possono invadere i tessuti normali e diffondersi in tutto il corpo. PSAT1 è il gene codificante la proteina della fosfoserina aminotransferasi, che catalizza la biosintesi della serina. Studi precedenti hanno dimostrato che PSAT1 gioca un ruolo vitale nella proliferazione cellulare, poiché agisce come oncogene nel cancro al colon e nel cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC). PSAT1 è sovraespresso nei tumori del colon, dove contribuisce alla proliferazione cellulare e alla chemio-resistenza, che si traduce in una prognosi sfavorevole. PSAT1 è significativamente upregolato nel cancro al seno ER-negativo ed è stato correlato con una prognosi sfavorevole per i pazienti. Inoltre, PSAT1 è stato trovato per essere regolato da ATF4, che poi ha attivato il percorso GSK-3β/β-catenina. Questo ha portato all’aumento dell’espressione della ciclina D1 e alla promozione della proliferazione cellulare. L’analisi statistica di molti risultati ha mostrato che l’up-regolazione di PSAT1 era correlata allo sviluppo del tumore e alla cattiva prognosi. Queste osservazioni ci hanno spinto a speculare sul ruolo di PSAT1 nell’inizio e nello sviluppo del cancro al seno ER-negativo.