INTERVENTO CLINICO CON CROMO
Le più recenti raccomandazioni dell’American Diabetes Association affermano che “al momento, il beneficio dell’integrazione di cromo nelle persone con diabete non è stato definitivamente dimostrato” (49).
Rassegna della letteratura
Una revisione della letteratura ha rivelato numerosi studi contrastanti che valutano l’integrazione di cromo e i parametri di valutazione del metabolismo dei carboidrati (21,30-32,50-60) (Tabella 1). Sono state riportate notevoli differenze di efficacia che hanno essenzialmente confuso i fornitori di assistenza sanitaria riguardo all’uso di routine del cromo negli stati diabetici. Questi studi precedenti (12) sono difficili da interpretare, in quanto molti erano open label e quindi hanno generato una sostanziale distorsione. Ulteriori preoccupazioni sono la mancanza di tecniche gold standard per valutare il metabolismo del glucosio, l’uso di diverse dosi e formulazioni, e popolazioni di studio eterogenee. In particolare, le limitazioni degli studi precedenti possono essere classificate come segue.
Disegno dello studio.
L’uso di un gruppo di controllo è di fondamentale importanza quando si valuta l’effetto del cromo data la possibilità che i pazienti che scelgono di usare il cromo possono essere diversi dai non utilizzatori. Quindi, solo un intervento randomizzato può stabilire definitivamente gli effetti complessivi del cromo sull’azione dell’insulina, in quanto è questo disegno che controlla le distorsioni, note o sconosciute, che possono confondere l’associazione e la valutazione dell’integrazione di cromo e il metabolismo dei carboidrati. Sfortunatamente, molti degli studi riportati che valutano l’integrazione di cromo erano studi open-label (Tabella 1).
Selezione dei soggetti.
Le caratteristiche cliniche dei soggetti di studio variavano enormemente poiché diversi studi raggruppavano soggetti diabetici di tipo 1 e 2 nella valutazione dell’effetto del cromo (Tabella 1). Infatti, anche negli studi in cui sono stati riportati solo soggetti con diabete di tipo 2, i soggetti sono stati valutati mentre erano sottoposti a varie terapie (ad esempio, dieta, sulfoniluree, metformina, insulina) e a diversi livelli di controllo glicemico (32,50,55,58,60). È ben stabilito che l’iperglicemia secondaria alla tossicità del glucosio può contribuire all’attenuazione dell’azione dell’insulina (61), e l’effetto dei farmaci per alterare l’azione dell’insulina è ben studiato (62,63).
Dosaggio, formulazione, durata dello studio.
La durata dell’integrazione valutata (da 1 giorno a 8 mesi) e la dose utilizzata (da 100 a 3.000 μg al giorno) variavano enormemente negli studi precedenti. Gli studi che hanno valutato specificamente ≤200 μg di cloruro di cromo non sono riusciti a suscitare una risposta clinica in quelli con diabete di tipo 2 (Tabella 1). Uusitupa et al. (52) hanno dimostrato un effetto positivo a 200 μg del sale CrCl; tuttavia, le altre variabili in quello studio non sembrano essere alterate dal cromo supplementare. Una risposta clinica più consistente si osserva con l’integrazione giornaliera di cromo >200 μg/giorno per una durata di ≥2 mesi (Tabella 1). Inoltre, altre forme di cromo, soprattutto CrP, sembrano essere più biodisponibile e clinicamente più efficace di cloruro di cromo in entrambi gli studi umani e animali. La prova di un effetto dose di CrP è stata fornita da uno studio su soggetti cinesi con diabete di tipo 2 (45). È stata osservata un’efficacia a breve (2 mesi) e a lungo termine (4 mesi), come evidenziato dalle riduzioni dei valori di glucosio e insulina a digiuno e a 2 ore e dalle riduzioni a lungo termine delle concentrazioni di HbA1c utilizzando varie dosi di CrP (200 o 1.000 μg). L’efficacia della dose di 1.000 μg nello studio cinese è stata riprodotta in uno studio su individui con la sindrome metabolica (64). In uno studio (57) su 30 donne con diabete gestazionale che ricevevano placebo o 4 o 8 μg – kg-1 – giorno-1 di CrP, dopo 8 settimane i due gruppi che assumevano cromo avevano livelli di glucosio e insulina significativamente più bassi. Infine, un altro (58) ha osservato che i soggetti trattati con corticosteroidi hanno accelerato le perdite di cromo e che il diabete indotto da steroidi è stato invertito con l’integrazione di CrP a 600 μg/giorno.
Valutazione dello stato del cromo.
Molti degli studi riportati in precedenza non hanno affrontato il ruolo dei livelli di cromo nel sangue al basale o registrato i cambiamenti, se presenti, con l’integrazione. Inoltre, i marcatori oggettivi per misurare la conformità al regime non sono stati valutati.
Tecniche per valutare la risposta.
La principale limitazione degli studi precedenti, tuttavia, può essere la mancanza di sofisticate tecniche metaboliche utilizzate per valutare il metabolismo dei carboidrati. Molti degli studi hanno valutato la risposta solo in base ai livelli di sangue a digiuno o hanno utilizzato test di tolleranza al glucosio o test a pasti misti (tabella 1). Anche se questi test sono frequentemente utilizzati negli studi clinici, non forniscono la sensibilità necessaria per valutare con precisione l’azione dell’insulina. La nostra ricerca in letteratura non ha trovato alcuno studio che abbia valutato l’effetto dell’integrazione di cromo sulla sensibilità all’insulina utilizzando il gold standard per la valutazione dell’azione insulinica, cioè il clamp iperinsulinemico-euglicemico. Uno studio (65) ha utilizzato il clamp euglicemico, ma solo per valutare il rapporto tra cromo e insulina nel sangue e non ha integrato i soggetti. Un altro studio (21) ha valutato i soggetti con un clamp iperglicemico e ha dimostrato che sono stati osservati aumenti significativi nell’utilizzo del glucosio e associati ad aumenti della sensibilità delle cellule β al glucosio dopo l’integrazione di cromo. Degli altri tre studi che hanno valutato una tecnica più sofisticata per valutare l’azione dell’insulina, uno non ha mostrato un miglioramento della sensibilità all’insulina (56) utilizzando la tecnica del modello minimo, in contrasto con Cefalu et al. (64). Uno studio separato (59) ha dimostrato effetti benefici in diabetici di tipo 2 utilizzando il test di tolleranza all’insulina e il metodo di valutazione del modello di omeostasi.
Individui con diabete
Diabete di tipo 1 e 2.
Pazienti cinesi con diabete di tipo 2 che ricevono CrP hanno sperimentato miglioramenti significativi in HbA1c, glucosio nel plasma a digiuno (FPG), glucosio a 2 ore (cioè, livelli di glucosio 2 ore dopo la sfida), e insulina a digiuno e 2 ore (45). Altri ricercatori hanno studiato gli effetti del lievito di birra (23,3 μg di cromo al giorno) e del cloruro di cromo (200 μg di cromo al giorno) sulla tolleranza al glucosio, sui lipidi del siero e sul dosaggio dei farmaci antidiabetici in uno studio di 16 settimane, randomizzato, in doppio cieco e crossover che includeva 78 pazienti con diabete di tipo 2 (23,66). Entrambe le forme di integrazione di cromo hanno portato a riduzioni significative del FPG medio, del glucosio a 2 ore e della fruttosamina. Il trattamento con cromo ha anche leggermente ridotto le dosi richieste di farmaci antidiabetici, e questo calo ha raggiunto la significatività statistica per la glibenclamide. Un altro gruppo ha valutato gli effetti del jiangtangkang (8 g t.i.d.), un prodotto del crisantemo ad alto contenuto di cromo, sul metabolismo del glucosio e dell’insulina in 188 pazienti con diabete di tipo 2 (67). Dopo 2 mesi, il trattamento con jiangtangkang ha ridotto la glicemia a digiuno e postprandiale e l’HbA1c senza alcun cambiamento corrispondente nell’insulina plasmatica. Uno studio di 16 mesi, in doppio cieco, randomizzato, crossover (32) di cloruro di cromo, lievito di birra che conteneva cromo come GTF, estratto di lievito di birra senza GTF e un placebo in 43 pazienti con diabete ha anche dimostrato effetti positivi del cromo sul metabolismo del glucosio e dell’insulina. Il FPG e la risposta al glucosio a un pasto standard o alla tolbutamide non sono stati significativamente alterati da nessuno dei trattamenti, ma i pazienti resistenti alla chetosi hanno sperimentato un aumento significativo dell’insulina postprandiale dopo il trattamento con il lievito di birra che conteneva GTF. I risultati di un ulteriore studio hanno indicato che l’integrazione di cromo ha effetti positivi significativi sul metabolismo del glucosio e dell’insulina nei pazienti con diabete. Uno studio (68) ha riportato che 10 giorni di trattamento con CrP (200 μg/giorno) hanno aumentato significativamente la sensibilità all’insulina in pazienti con diabete di tipo 1 o 2 e hanno anche permesso di ridurre i dosaggi di insulina e/o di farmaci antidiabetici orali in questi pazienti.
Un grande studio a lungo termine ha mostrato che 10 mesi di trattamento con CrP (500 μg/giorno) in 833 pazienti con diabete di tipo 2 hanno migliorato significativamente sia il FPG che il glucosio plasmatico postprandiale rispetto al basale (Fig. 3) e hanno ridotto l’incidenza dei sintomi del diabete, tra cui fatica, sete e minzione frequente (60).
Non tutti gli studi hanno dimostrato significativi effetti positivi dell’integrazione di cromo nei pazienti con diabete. Un gruppo (69) non ha riportato alcun effetto significativo dell’integrazione di cromo (7-16 mesi di 250 μg/giorno) rispetto al placebo sui livelli di glucosio nel siero in 76 pazienti di età compresa tra 42 e 83 anni (25 dei quali avevano il diabete di tipo 2) con malattia aterosclerotica. Questi risultati sono coerenti con quelli di un altro studio su piccola scala (70) che non ha indicato effetti significativi dell’integrazione di cromo (200 μg/giorno per 2 mesi) rispetto al placebo sulla glicemia o sull’HbA1c in 30 pazienti con diabete di tipo 2. Allo stesso modo, un altro studio ha riportato che 6 settimane di integrazione con 200 μg/giorno di cromo in 10 pazienti con diabete di tipo 2 non era significativamente diverso dal placebo nel migliorare la tolleranza al glucosio o l’insulina sierica a digiuno o a 2 ore. Tuttavia, l’insulina sierica 1-h era significativamente più bassa con l’integrazione di cromo rispetto al placebo (52).
La mancanza di effetti significativi dell’integrazione di cromo in questi tre studi può essere legata alle dosi di cromo relativamente basse e alle formulazioni specifiche utilizzate per il trattamento come discusso sopra. Abraham et al. (69) hanno trattato i pazienti con 250 μg/giorno di CrCl3, Lee e Reasner (70) hanno somministrato 200 μg/giorno di CrP, e Uusitupa et al. (52) hanno trattato i pazienti nel loro studio con 200 μg/giorno di CrCl3. Quindi, due dei tre studi che non sono riusciti a documentare effetti positivi significativi del cromo sul metabolismo dell’insulina o del glucosio hanno utilizzato una formulazione inorganica scarsamente assorbita, e il terzo ha somministrato una dose molto bassa di CrP. Questi fatti sottolineano il punto che la formulazione e la dose di cromo devono essere attentamente considerati quando si valutano i risultati degli studi che hanno valutato i suoi effetti metabolici in individui con o senza diabete.
Diabete gestazionale.
L’integrazione di cromo ha anche dimostrato di essere efficace nel migliorare il metabolismo di glucosio e insulina in donne con diabete gestazionale. Uno studio controllato con placebo (57) di 30 donne con questa condizione trattate con 4 o 8 μg/kg di CrP o placebo ha mostrato che 8 settimane di integrazione di cromo hanno significativamente diminuito i livelli a digiuno di glucosio, insulina e C-peptide rispetto al placebo.
Diabete indotto da steroidi.
Ravina et al. (58) hanno dimostrato che la somministrazione di cromo può anche invertire il diabete indotto da corticosteroidi. Hanno trattato tre pazienti con diabete indotto da steroidi con 600 μg/giorno di CrP e hanno riferito che i valori della glicemia a digiuno sono scesi da 250 a 150 mg/dl. Il fabbisogno di farmaci antidiabetici è stato anche ridotto del 50% in questi pazienti.
Sommario.
I risultati degli studi sopra citati supportano l’opinione che l’integrazione di cromo, soprattutto sotto forma di CrP, in pazienti con diabete di tipo 1, tipo 2, gestazionale o indotto da steroidi può migliorare sia il metabolismo del glucosio che dell’insulina. Il motivo per cui l’integrazione di cromo era inefficace in alcuni studi non è chiaro, ma vale la pena notare che tutti questi studi utilizzati relativamente basse dosi di cromo (≤250 μg / giorno), utilizzato diverse forme di cromo, o aveva popolazioni di studio composto da pazienti diabetici e non diabetici.
Individui con la sindrome metabolica
Molti pazienti con diabete hanno ulteriori anomalie metaboliche che, prese insieme, costituiscono ciò che è stato indicato come la sindrome metabolica. Il National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ha definito la sindrome metabolica come la presenza di tre o più delle seguenti condizioni: circonferenza vita >102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne, livello di trigliceridi nel siero ≥150 mg/dl; colesterolo HDL <40 mg/dl negli uomini e <50 mg/dl nelle donne, pressione sanguigna ≥130/85 mmHg, o glucosio nel siero ≥110 mg/dl (71). La resistenza all’insulina è una caratteristica fondamentale della sindrome metabolica ed è associata a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (CVD), anche in assenza di intolleranza al glucosio (72). Diversi studi hanno valutato gli effetti dell’integrazione di cromo in pazienti con componenti della sindrome metabolica.
Cefalu et al. (64) hanno valutato gli effetti di 8 mesi di trattamento con CrP (1.000 μg/giorno) o placebo sulla tolleranza al glucosio, la sensibilità all’insulina e il grasso corporeo in 29 soggetti con >125% del peso corporeo ideale e una storia familiare di diabete. I risultati dello studio hanno mostrato che l’integrazione di CrP ha migliorato significativamente la sensibilità all’insulina rispetto al placebo (Fig. 4), ma non ha avuto effetti significativi sull’efficacia del glucosio, sul peso corporeo, sul grasso addominale o sul BMI. Questi ricercatori hanno suggerito che l’effetto positivo del CrP sulla sensibilità all’insulina senza un corrispondente cambiamento nel peso corporeo o nel BMI può indicare un effetto diretto del cromo sull’azione insulinica muscolare. Al contrario, un altro studio (30) non ha riportato cambiamenti significativi nel metabolismo del glucosio o dell’insulina rispetto al placebo dopo 6 mesi di trattamento con lievito ricco di Cr3+ (160 μg/giorno) in un gruppo di 26 soggetti anziani con alterata tolleranza al glucosio e moderata obesità (BMI ∼30 kg/m2 al basale).
Individui senza diabete
I dati disponibili suggeriscono che l’integrazione di cromo ha al massimo effetti limitati sul metabolismo del glucosio e dell’insulina in individui senza diabete. Uno studio su piccola scala (56) che includeva 19 soggetti anziani non obesi trattati con 1.000 μg/giorno di CrP o placebo per 8 settimane non ha indicato alcun effetto significativo del trattamento attivo sulla sensibilità insulinica. Un altro team (73) ha riferito che la somministrazione di 400 μg/giorno di cromo per 12 settimane in 44 donne di mezza età moderatamente obese che partecipavano anche a un programma di allenamento con il peso e di camminata non ha avuto effetti significativi rispetto al placebo su FPG, insulina nel siero, glucagone nel plasma o C-peptide nel siero. Anche l’integrazione di cromo (220 μg/giorno di cromo fornito come nicotinato di cromo) non ha avuto effetti significativi rispetto al placebo sul glucosio a digiuno o sull’insulina immunoreattiva in 26 giovani volontari. Tuttavia, la somministrazione di cromo ha ridotto significativamente i livelli di insulina immunoreattiva nei soggetti con concentrazioni basali >35 pmol/l (31). Al contrario, i risultati di un altro studio (74) in cui 24 soggetti anziani (8 con diabete) sono stati trattati per 8 settimane con 9 g/giorno di lievito di birra ricco di Cr3+ o lievito di torula povero di Cr3+ hanno indicato che il supplemento ricco di Cr3+ ha migliorato significativamente la tolleranza al glucosio e diminuito la produzione di insulina.
Effetti del cromo sul peso e sulla composizione corporea
La prevalenza dell’obesità negli Stati Uniti è alto, e più della metà di tutti gli adulti sono attualmente in sovrappeso o obesi. L’obesità aumenta significativamente il rischio di sviluppo di diabete di tipo 2, ipertensione e CVD (75). Diversi studi hanno valutato gli effetti dell’integrazione di cromo sul peso e sulla composizione corporea in individui con e senza diabete.
L’integrazione di cromo ha effetti variabili sul peso e sulla composizione corporea in pazienti con diabete (26-30,45,56,73,76,77). Uno studio su pazienti con diabete non ha indicato effetti significativi né sul peso corporeo né sul BMI (45), mentre un altro in soggetti anziani con alterata tolleranza al glucosio ha dimostrato riduzioni significative del BMI (30). Degli otto studi in doppio cieco, controllati con placebo in individui senza diabete, l’integrazione di cromo ha mostrato riduzioni di peso e grasso in tre studi più grandi (26-29,56,73,76,77).
Questi risultati supportano in generale l’opinione che l’integrazione di cromo ha al massimo effetti modesti sul peso o sulla composizione corporea in individui con diabete e forse effetti positivi più consistenti in volontari sani. Tuttavia, va notato che la maggior parte degli studi che hanno affrontato questa questione hanno incluso solo un piccolo numero di soggetti e sono stati di durata relativamente breve.
Effetti della supplementazione di cromo sul profilo lipidico del siero
Molti degli studi che hanno valutato gli effetti della supplementazione di cromo sul metabolismo del glucosio e dell’insulina hanno anche valutato gli effetti di tale trattamento sui lipidi del siero. I risultati ottenuti in studi su pazienti con diabete o intolleranza al glucosio e quelli su soggetti normali hanno indicato effetti variabili dell’integrazione di cromo su uno o più componenti del profilo lipidico sierico (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (Tabella 2).
Relazioni tra livelli di cromo nel tessuto e stato di malattia
rischio di malattia coronarica.
Due studi epidemiologici hanno valutato la relazione tra i livelli di Cr3 nelle unghie dei piedi (una misura che può meglio riflettere l’assunzione a lungo termine di oligoelementi) e rischio di malattia coronarica negli uomini. L’Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) è uno studio prospettico tra 33,737 professionisti della salute maschile negli Stati Uniti che erano liberi di malattia cronica e fornito campioni di unghie dei piedi nel 1987. Durante 7 anni di follow-up, ci sono stati 367 infarti miocardici confermati (MI). Due soggetti di controllo sono stati abbinati ad ogni soggetto di caso. I risultati dello studio hanno mostrato che il rischio di MI era significativamente ridotto negli uomini nel quintile più alto per le unghie dei piedi Cr3+. Tuttavia, questo rapporto era significativo solo per i soggetti con BMI ≥25 kg/m2 (37).
In un secondo studio condotto nell’HPFS (38), il cromo medio delle unghie dei piedi (microgrammi per grammo) era 0,71 nei soggetti sani di controllo (n = 361), 0,61 nei soggetti diabetici (n = 688) e 0,52 negli uomini diabetici con CVD prevalente (n = 198, P = 0,003 per tendenza). Nell’analisi trasversale, dopo l’aggiustamento dei potenziali confondenti, l’odds ratio (OR) tra i quartili estremi era 0.74 (95% CI 0.49-1.11; P = 0.18 per la tendenza) confrontando i soggetti diabetici con quelli sani di controllo. Un confronto simile tra uomini diabetici con CVD prevalente e soggetti sani di controllo ha prodotto un OR di 0.45 (95% CI 0.24-0.84; P = 0.003 per la tendenza). Un’analisi caso-controllo annidata che confronta uomini diabetici con CVD incidente con individui sani ha dato risultati simili. Questi risultati suggeriscono che il cromo adeguato può essere importante sia per il diabete e la prevenzione CVD.
I risultati del HPFS sono coerenti con quelli dello studio multicentrico della Comunità europea sugli antiossidanti, infarto del miocardio e cancro al seno (EURAMIC), un incidente, basato sulla popolazione, studio caso-controllo condotto in otto paesi europei e Israele per determinare se basse concentrazioni di cromo unghie dei piedi sono significativamente associati con un aumento del rischio di MI. Lo studio ha incluso 684 soggetti caso (uomini con una prima diagnosi di MI entro 24 ore dal ricovero in ospedale) e 724 soggetti di controllo (uomini con caratteristiche demografiche simili, ma senza MI). Il cromo medio delle unghie dei piedi era 1.10 mg/kg nei soggetti di caso contro 1.30 mg/kg nei soggetti di controllo. Ulteriori analisi hanno indicato che gli OR aggiustati per il MI per i quintili di cromo 1-5 erano 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 e 0,59, rispettivamente (82). I risultati di EURAMIC indicano quindi che la concentrazione di cromo nelle unghie dei piedi ha una relazione chiaramente inversa con il rischio di MI negli uomini. Questa relazione è rimasta significativa dopo l’aggiustamento per età, BMI, colesterolo HDL, diabete, storia di ipertensione e fumo.