RYR-1 related myopathies

Questo workshop è stato reso possibile grazie al generoso supporto di :

Organizzatori

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Descrizione del workshop:

Il 217° workshop ENMC intitolato “RYR1-Related Myopathies” si è svolto dal 29 al 31 gennaio 2016 a Naarden, Olanda. Un gruppo multidisciplinare di 20 persone provenienti da 7 paesi (Regno Unito, Stati Uniti, Italia, Svizzera, Francia, Paesi Bassi e Canada) ha partecipato al workshop, tra cui 17 ricercatori di scienze cliniche e di base, un paziente RYR1, un genitore del paziente e rappresentanti della Fondazione RYR1 (www.ryr1.org), il gruppo di sostegno per i pazienti affetti da condizioni legate alla RYR1.

Citazione del rappresentante del paziente:

“Come genitore di un bambino con una grave condizione neuromuscolare congenita, devo esprimere la mia sincera gratitudine alla ENMC per aver organizzato il workshop sulle miopatie legate alla RYR1 a Naarden. Questo forum ha fornito la piattaforma perfetta per i maggiori esperti mondiali per presentare le loro ultime ricerche, condividere idee e sviluppare teorie in modo collaborativo. È davvero rassicurante vedere in prima persona come così tanti individui dedicati stiano lavorando insieme con l’obiettivo finale di trovare trattamenti efficaci e cure per coloro che sono affetti da questa e altre condizioni simili.”

Indietro:

Le miopatie RYR1 sono dovute a un cambiamento o mutazione nel gene RYR1. Questa mutazione nel gene RYR1 è di solito ereditata da uno o entrambi i genitori, che possono essere colpiti o meno dalla malattia. Ci sono due tipi di modelli di eredità per i cambiamenti in questo gene: autosomico dominante e autosomico recessivo. “Recessivo” significa che entrambe le “copie” del gene devono avere mutazioni perché il paziente sia affetto; se solo una copia è difettosa, la persona (genitore o fratello non affetto) sarà un portatore e non sarà affetto clinicamente (cioè non avrà segni o sintomi). “Dominante” significa che anche se solo una copia del gene è difettosa, il paziente e qualsiasi parente (genitore o fratello) che porta la stessa copia difettosa sarà affetto dalla malattia.

Il termine “miopatia congenita” si riferisce a un gruppo di condizioni muscolari con debolezza muscolare che inizia alla nascita o nella prima infanzia. Mutazioni o cambiamenti nel gene RYR1 sono la causa genetica più comune delle miopatie congenite. Il gene RYR1 codifica per il recettore della rianodina (RYR1), un canale nelle cellule muscolari che regola il flusso di calcio, un componente critico della contrazione muscolare. Un numero ridotto e/o canali RYR1 anormali portano a una contrazione muscolare disfunzionale e alla debolezza. Esiste un’ampia gamma di sintomi per la debolezza muscolare legata alla RYR1, ma questi sono tipicamente non progressivi o molto lentamente progressivi.

I sintomi comuni includono debolezza dei muscoli degli occhi (in particolare nelle forme recessive) e debolezza muscolare generalizzata, che tipicamente colpisce i muscoli più vicini al tronco del corpo. Alcuni individui sperimentano crampi e dolori muscolari, difficoltà nell’esercizio fisico e intolleranza al calore. In genere non ci sono problemi cardiaci e l’intelligenza non è influenzata.

Al momento non esiste una cura per le miopatie RYR1

Discussioni e risultati:

Gli esperti leader hanno tenuto diverse presentazioni nel corso di questo workshop del fine settimana sulle miopatie legate a RYR1. I principali temi di presentazione e i punti di discussione sono stati riassunti di seguito:

• Sono state condotte presentazioni sulle correlazioni che esistono tra le caratteristiche delle malattie muscolari e le varianti di sequenza RYR1. È stato chiarito che una migliore comprensione di queste correlazioni è essenziale per i medici per essere in grado di fornire alle famiglie e ai pazienti informazioni accurate sulla diagnosi della malattia, sulla prognosi e per sviluppare trattamenti efficaci in futuro. Una serie di esempi sono stati forniti per illustrare le somiglianze e i modelli della vita reale tra:
  • Pazienti che sono affetti dalla malattia fin dalla giovane età (miopatia ad esordio precoce)
  • Pazienti che hanno sviluppato i sintomi della malattia muscolare più tardi nella vita (miopatia ad esordio adulto)
  • Pazienti della stessa famiglia che hanno una miopatia RYR1 di gravità variabile
  • Pazienti di determinate origini etniche
  • Analisi di correlazione tra campioni di tessuto muscolare dei pazienti e gravità implicita della malattia
  • Correlazioni tra la malattia muscolare RYR1 e la predisposizione all’ipertermia maligna (MHS), una tendenza ereditaria a sviluppare reazioni gravi e potenzialmente pericolose per la vita a certi anestetici e rilassanti muscolari.

• Un certo numero di presentazioni sono state dedicate anche alla scienza di base delle miopatie RYR1. In particolare, i recenti progressi nella capacità di modellare la struttura cristallina del recettore della rianodina a risoluzioni estremamente elevate, ha permesso ai ricercatori di osservare il funzionamento del recettore con incredibile chiarezza. A sua volta, questo ha migliorato significativamente la nostra comprensione di come il recettore è effettivamente influenzato da diverse varianti del gene RYR1. Questo livello di comprensione è essenziale nella ricerca di nuovi trattamenti efficaci, che possono migliorare la funzione del recettore della rianodina e alleviare i sintomi della malattia. Lo sviluppo di Rycals, composti farmacologici con il potenziale di modificare la funzione difettosa RYR1, è stato discusso come uno di questi nuovi trattamenti che possono aiutare a regolare correttamente il flusso di calcio dal recettore della rianodina al muscolo. Questo trattamento è stato testato su topi che hanno una miopatia RYR1 e ha dimostrato di migliorare la funzione del recettore della rianodina e aumentare la forza muscolare. Si prevede che gli studi clinici umani di Rycals inizieranno l’anno prossimo.
• Informazioni sono state fornite anche su farmaci che sono in studi clinici o che sono già approvati dalla FDA, e che possono essere utilizzati come trattamenti in un futuro non troppo lontano per i pazienti che soffrono di una miopatia legata a RYR1. Questi farmaci includono:

• • N-Acetilcisteina (NAC)
    • Questo farmaco ha dimostrato di ridurre lo stress ossidativo nei pesci zebra che soffrono di una miopatia RYR1. È stato dimostrato che questo farmaco può aiutare ad aumentare la resistenza, la resistenza e migliorare la funzione muscolare nei pesci zebra affetti. Questo farmaco è stato usato per trattare varie condizioni negli esseri umani per molti anni, sembra avere relativamente pochi effetti collaterali ed è poco costoso. Uno studio clinico di NAC negli esseri umani con miopatie legate a RYR1 è attualmente in corso e i risultati preliminari sembrano positivi. Lo studio clinico dovrebbe essere completato nel 2017 e i risultati ufficiali saranno pubblicati poco dopo.
  • AICAR
    • È stato suggerito che l’AICAR può aiutare ad aumentare il rilascio di energia cellulare e migliorare la funzione muscolare in coloro che sono affetti da debolezza muscolare dovuta a mutazioni RYR1. Tuttavia, sono stati condotti relativamente pochi studi che analizzano i suoi effetti collaterali e il farmaco avrebbe bisogno di essere somministrato in alte concentrazioni per essere efficace, il che potrebbe essere proibitivo in quanto è costoso.
  • Dantrolene
    • Sono state fornite informazioni che dimostrano che il Dantrolene è un trattamento efficace per l’ipertermia maligna (MH), ma può anche essere di beneficio per i pazienti che hanno una mutazione RYR1 legata alla MH con sintomi aggiuntivi come la rabdomiolisi da sforzo (cioè una grave rottura muscolare provocata da un’infezione).
  • CRISPR
    • CRISPR è uno strumento di terapia genica, che è riconosciuto avere un enorme potenziale. Tuttavia, si riconosce che ci sono ostacoli significativi da superare prima che questo trattamento sia pronto per gli studi clinici umani. L’efficienza dei meccanismi di editing genico, l’eliminazione degli effetti fuori bersaglio, la rimozione di CAS9 dopo l’editing e la riduzione del costo della creazione di trattamenti personalizzati sono considerati le sfide principali. Attualmente, questo strumento di editing genico è in fase di test in topi affetti da RYR1 e i risultati preliminari sul miglioramento del fenotipo del topo dovrebbero essere disponibili più tardi quest’anno. Anche se ci vorranno molti anni prima che CRISPR sarà disponibile come trattamento che può correggere le varianti genetiche negli esseri umani, il suo enorme potenziale è chiaro.

Passi successivi/risultati chiave

• È stato spiegato che una particolare sfida agli studi clinici per le malattie neuromuscolari rare è la mancanza di un database o registro globale centrale che elenchi i pazienti affetti e i loro sintomi. Questo rende difficile per le aziende farmaceutiche capire l’ampiezza della malattia e prendere contatto con i candidati idonei alla sperimentazione clinica. Di conseguenza, un obiettivo chiave è stato quello di stabilire un registro centrale di quei pazienti affetti da una miopatia legata alla RYR1 e di catturare accuratamente i loro sintomi.
• La necessità di fornire ai pazienti RYR1 l’accesso alle linee guida di consenso per la cura e alle risorse informative sulla malattia è stata elencata come un obiettivo chiave.
• I partecipanti hanno discusso il potenziale per ulteriori collaborazioni, in particolare riguardo alla modellazione delle varianti RYR1 per accertarne gli effetti precisi sulla struttura e la funzione del recettore della rianodina. La cattura sistematica dei sintomi delle miopatie legate al RYR1 (per esempio, aumento del sanguinamento, disfunzione intestinale e vescicale) che non sono strettamente legati alla disfunzione del muscolo scheletrico è stata identificata come un’altra area in cui è necessario un ulteriore lavoro di collaborazione.

Partecipanti

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Canada), Francesco Zorzato (Italia), Susan Treves (Svizzera), Heinz Jungbluth (UK), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Canada), John-Paul Cutajar (UK), Julian Faure (Francia), Isabelle Marty (Francia), Caroline Sewry (UK), Phil Hopkins (UK), Ana Ferreiro (Francia), Francesco Muntoni (UK), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Olanda), Jennifer Ryan (USA).

Un rapporto completo è pubblicato su Neuromuscular Disorders (pdf)

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