Tipo IEdit
Questa è una malattia molto rara (stimata a 0,6-1,0 per milione di nati vivi), e la consanguineità aumenta il rischio di questa condizione (altre malattie rare possono essere presenti). L’ereditarietà è autosomica recessiva.
L’ittero intenso appare nei primi giorni di vita e persiste in seguito. Il tipo 1 è caratterizzato da una bilirubina sierica solitamente superiore a 345 μmol/L (range 310-755 μmol/L ) (mentre il range di riferimento per la bilirubina totale è 2-14 μmol/L ).
Nessuna espressione della UDP glucuronosiltransferasi 1-A1 può essere rilevata nel tessuto epatico. Quindi, non c’è risposta al trattamento con fenobarbital, che causa l’induzione dell’enzima CYP450. La maggior parte dei pazienti (tipo IA) hanno una mutazione in uno degli esoni comuni (da 2 a 5), e hanno difficoltà a coniugare diversi substrati aggiuntivi (diversi farmaci e xenobiotici). Una percentuale minore di pazienti (tipo IB) ha mutazioni limitate all’esone A1 specifico della bilirubina; il loro difetto di coniugazione è per lo più limitato alla bilirubina stessa.
Prima della disponibilità della fototerapia, questi bambini morivano di kernicterus (encefalopatia da bilirubina) o sopravvivevano fino alla prima età adulta con una chiara compromissione neurologica. Oggi, la terapia comprende
- trasfusioni di scambio nell’immediato periodo neonatale
- fototerapia 12 ore/giorno
- inibitori dell’eme ossigenasi per ridurre il peggioramento transitorio dell’iperbilirubinemia (anche se l’effetto del farmaco diminuisce nel tempo)
- fosfato di calcio e carbonato per formare complessi con la bilirubina nell’intestino
- trapianto di fegato prima dell’inizio del danno cerebrale e prima che la fototerapia diventi inefficace in età avanzata
Tipo IIModifica
I modelli di eredità di entrambi i tipi I e II della sindrome di Crigler-Najjar sono autosomici recessivi.
Tuttavia, il tipo II differisce dal tipo I per una serie di aspetti diversi:
- I livelli di bilirubina sono generalmente inferiori a 345 μmol/L (range 100-430 μmol/L; quindi, a volte si può verificare una sovrapposizione), e alcuni casi vengono rilevati solo più tardi nella vita.
- A causa della bilirubina sierica inferiore, il kernicterus è raro nel tipo II.
- La bile è pigmentata, invece che pallida nel tipo I o scura come quella normale, e i monoconiugati costituiscono la frazione maggiore dei coniugati biliari.
- UGT1A1 è presente a livelli ridotti ma rilevabili (tipicamente <10% del normale), a causa di mutazioni di una singola coppia di basi.
- Quindi, il trattamento con fenobarbital è efficace, generalmente con una diminuzione di almeno il 25% della bilirubina serica. Infatti, questo può essere utilizzato, insieme a questi altri fattori, per differenziare il tipo I e II.
Diagnosi differenzialeModifica
L’ittero neonatale può svilupparsi in presenza di sepsi, ipossia, ipoglicemia, ipotiroidismo, stenosi pilorica ipertrofica, galattosemia, fruttosemia, ecc.
L’iperbilirubinemia di tipo non coniugato può essere causata da:
- aumento della produzione
- emolisi (es, malattia emolitica del neonato, sferocitosi ereditaria, falcemia)
- eritropoiesi inefficace
- necrosi massiva dei tessuti o grandi ematomi
- decremento della clearance
- indotto da farmaciittero neonatale fisiologico indotto
- e prematurità
- malattie epatiche come epatite avanzata o cirrosi
- ittero da latte materno e sindrome di Lucey-Driscoll
- sindrome di Crigler-Najjar e sindrome di Gilbert
Nella sindrome di Crigler-Najjar e sindrome di Gilbert, i test di funzionalità epatica di routine sono normali e anche l’istologia epatica è solitamente normale. Non si vedono prove di emolisi. I casi indotti da farmaci tipicamente regrediscono dopo la sospensione della sostanza. L’ittero neonatale fisiologico può raggiungere un picco di 85-170 μmol/l e scendere a concentrazioni normali per gli adulti entro due settimane. La prematurità porta a livelli più alti.