EPIDEMIOLOGIA
Sorveglianza sindromica: studio eziologico della malattia febbrile acuta in casi sospetti di dengue con sierologia negativa. Brasile, Distretto Federale, 2008
Vigilância sindrômica: estudo etiológico de doenças febris agudas a partir dos casos suspeitos de dengue com sorologia não reagente. Distrito Federal, Brasil, 2008
Ailton Domicio da SilvaI; Maria do Socorro Nantua EvangelistaII
Master in Scienze della Salute, corso post-laurea dell’Università di Brasilia Health Sciences College. Direzione di Sorveglianza Epidemiologica del Dipartimento Federale di Sanità. E-mail: [email protected]
IIPhD Nursing Public Health, Professore del corso post-laurea dell’Università di Brasilia Health Sciences College; Università di Brasilia
Corrispondenza a
SUMMARIO
Con l’obiettivo di identificare l’eziologia della malattia febbrile acuta in pazienti sospettati di avere la dengue, ma con siero non reagente, è stato condotto uno studio descrittivo su 144 persone utilizzando campioni di siero secondario raccolti durante la convalescenza. Lo studio è stato condotto tra gennaio e maggio del 2008. Tutti gli esami sono stati ritestati per la dengue, che è stata confermata nell’11,8% (n = 17); i campioni rimasti negativi per la dengue (n = 127) sono stati testati per la rosolia, con il 3,9% (n = 5) di risultati positivi. Tra quelli non reattivi per la rosolia (n = 122), sono stati effettuati test per la leptospirosi e l’hantavirus. I test positivi per la leptospirosi sono stati il 13,9% (n = 17) e nessuno per l’hantavirus. I risultati non reattivi (70,8%) sono stati considerati come malattia febbrile indefinita (IFI). La bassa scolarità era statisticamente associata alla dengue, alla rosolia e alla leptospirosi (p = 0,009), la dispnea era statisticamente associata alla dengue e alla leptospirosi (p = 0,012), e l’esantema/petecchia alla dengue e alla rosolia (p = 0,001). Tra quelli con leptospirosi, le attività in lotti vuoti o liberi hanno mostrato un’associazione statistica con la malattia (p = 0,013). La sorveglianza sindromica ha dimostrato di essere uno strumento importante nell’identificazione eziologica delle IFI nel distretto federale del Brasile.
Parole chiave: Sorveglianza epidemiologica; Sorveglianza sindromica; Dengue; Rosolia; Leptospirosi.
RESUMO
Con l’obiettivo di identificare l’eziologia delle malattie febbrili aguzze, nei casi di dengue con sorologia non reagente, è stato condotto uno studio descrittivo su 144 persone utilizzando amostre di soro colpite in convalescenza, tra gennaio e marzo 2008. Tutti gli esami sono stati ricontrollati per la dengue, essendo le analisi negative, processate per la rubéola (n = 127). Tra quelli non reagenti per la rosolia, i campioni sono stati testati per la leptospirosi (n = 122), e se nessuna diagnosi è stata fatta, i campioni sono stati testati per l’hantavirus. La dengue è stata confermata nell’11,8% (n = 17), la rosolia nel 3,9% (n = 5) e la leptospirosi nel 13,9% (n = 17). I risultati non reattivi sono stati considerati come malattia febbrile acuta indifferenziata (DFI) nel 70,8% dei casi. C’era un’associazione statistica nella bassa istruzione nei casi di dengue, rosolia e leptospirosi (p = 0,009), così come la dispnea per la dengue e la leptospirosi (p = 0,012), e l’esantema/petecchie per dengue e rosolia (p = 0,001). Tra i pazienti con leptospirosi, le attività in terreni liberi hanno mostrato una differenza statisticamente significativa (p = 0,013). La sorveglianza sindromica ha dimostrato di essere uno strumento importante nell’identificazione delle malattie febbrili acute nel Distretto Federale.
INTRODUZIONE
L’uso della sorveglianza sindromica nelle malattie febbrili acute è stato uno strumento importante per individuare le malattie febbrili indefinite31. Gli esperimenti che mettono in funzione questo modello di lavoro sono stati testati sulla base della sorveglianza della febbre dengue con l’intenzione di diagnosticare la leptospirosi6,22, durante la sorveglianza della malattia febbrile esantematica acuta per identificare i casi di dengue e rosolia12 e durante l’epidemia di malattia acuta, quando si sospettavano casi di dengue, leptospirosi, malattia meningococcica e hantavirus23.
Le manifestazioni cliniche aspecifiche di febbre, mal di testa e mialgia sono comuni nei casi di hantavirose3,11,16,20, rosolia12, febbre dengue e leptospirosi; i cui prodromi sono simili tra loro e ad altre malattie virali. Le informazioni basate sulla storia epidemiologica e i risultati di laboratorio specifici16 sono importanti per una diagnosi conclusiva. Così, l’uso della diagnosi differenziale dalla sorveglianza delle malattie febbrili acute è importante poiché contribuisce significativamente a chiarire l’eziologia di queste malattie indefinite3,10, 20,.
Nel distretto federale, quasi 70,0% dei casi sospetti di febbre dengue sono esclusi dalla sierologia, indicando che questa malattia è la prima ipotesi di diagnosi13 per gli operatori sanitari.
Questo studio ha utilizzato la sorveglianza sindromica per identificare l’eziologia delle malattie febbrili acute in individui sierologicamente non reattivi che erano casi sospetti di dengue, al fine di ampliare la conoscenza eziologica di queste sindromi nel Distretto Federale.
METODI
Si tratta di un campione descrittivo di casi sviluppato in una popolazione a domanda specifica vista al Laboratorio Centrale di Salute Pubblica del Distretto Federale (Lacen/DF) da gennaio a maggio 2008, che corrisponde alla stagione delle piogge. Per selezionare il campione, sono stati utilizzati i risultati dei test sierologici contenuti nei rapporti epidemiologici generati dal Lacen/DF.
Tra gli 877 pazienti eleggibili con malattia febbrile acuta visti durante il periodo studiato, ogni settimana sono stati selezionati da otto a dieci partecipanti a caso, per un totale di 144 partecipanti. L’ordine dei test è stato determinato dalle caratteristiche epidemiologiche di queste malattie nella popolazione del distretto federale. Il campione è stato calcolato con la formula17 n = pq/E2, dove “p” indica la prevalenza delle malattie in questione, che è stata ricavata dai dati sull’infezione da rosolia, leptospirosi e hantavirus, confermati attraverso il Sistema Informativo delle Malattie Notificabili (SINAN) dal 2001 al 2006, e “q” rappresenta la percentuale di persone che non hanno presentato le malattie indagate. (E2) di ± 2,5% e un CI del 95% sono stati considerati. Successivamente, è stata fissata un’intervista telefonica con il consenso del paziente, dopo la quale è stato raccolto il materiale sierologico. I pazienti che hanno rifiutato di essere intervistati sono stati esclusi dallo studio.
I campioni sono stati raccolti al massimo 28 giorni dopo la comparsa dei sintomi. Tutti i campioni di siero sono stati ritestati per la dengue. I campioni che non erano reattivi per la dengue sono stati utilizzati per il rilevamento della rosolia. I test per la leptospirosi sono stati condotti sui campioni che erano negativi per la rosolia, e quelli che erano negativi per la leptospirosi sono stati trattati per l’hantavirus. È importante sottolineare che i denominatori osservati erano diversi a seconda dell’esclusione dei test positivi condotti dopo la conferma della dengue e di altre malattie. Il protocollo non includeva test per le coinfezioni.
Il metodo ELISA è stato utilizzato per la rilevazione delle IgM con il reagente commerciale PANBIO per la dengue e il metodo MAC-ELISA (Evandro Chagas Institute) è stato utilizzato per i casi inconcludenti. Per l’identificazione delle IgM per la rosolia è stato utilizzato il reagente commerciale Behring e per la leptospirosi il reagente commerciale Bio-Manguinhos. I test per l’hantavirus hanno utilizzato il reagente con antigeni Andes Hantavirus prodotto dall’Istituto Malbrán (Buenos Aires, Argentina).
L’analisi statistica ha applicato il chi-quadro esatto (χ2) quando più del 20% delle frequenze previste erano inferiori a cinque con p < 0,05 e poi sono state valutate le frequenze e le percentuali. I dati sono stati elaborati utilizzando il software di analisi statistica (SAS) versione 9.1.3. Lo studio è stato sottoposto e approvato dal Consiglio Federale Brasiliano di Segreteria Sanitaria sull’Etica della Ricerca (Parere n. 215/2007).
RISULTATI
L’eziologia del 27,1% dei casi (39/144) di pazienti con sindrome febbrile acuta è stata identificata. In 11.8% (17/144) di quelli indagati (CI95%:6.47-17.14%) è stata diagnosticata la dengue (Tabella 1). La rosolia è stata confermata nel 3,9% dei pazienti, cioè 5/127 dei campioni che erano negativi per la dengue (CI95%:0,51-7,42%). La diagnosi di leptospirosi è stata fatta nel 13,9% dei pazienti, ovvero 17/122 sieri negativi per la rosolia (CI95%:7,84-20,50%). Non sono stati identificati casi di hantavirus. Tra i campioni analizzati, uno era inconcludente per la rosolia e due avevano risultati indeterminati per la leptospirosi. I restanti 102 campioni sierologici (70,8%) sono risultati negativi per le malattie indagate e sono stati classificati come malattia febbrile acuta indefinita (IFI).
Riguardando i risultati dei casi confermati per malattia e sesso (Tabella 2), c’era una percentuale più alta di donne in tutte le malattie studiate, anche se questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,956). Il gruppo di età di 20 anni e più era il più rappresentato in tutte le malattie febbrili, senza significatività statistica (p = 0,185). Per quanto riguarda la razza/colore, tra i casi confermati di dengue, il 47,1% erano bianchi, il 29,4% neri e il 23,5% mulatti. Considerando i pazienti identificati con la rosolia secondo la razza o il colore, il 40,0% erano bianchi, il 40% mulatti e il 20,0% asiatici. Nei pazienti con diagnosi di leptospirosi, il 64,7% ha riferito di essere mulatto. Nel gruppo IFI, il 51,0% degli intervistati si considerava mulatto. Nel confronto dei casi relativi alla razza/colore dei pazienti con dengue, rosolia e leptospirosi, è stata trovata una differenza statisticamente significativa (p = 0,035).
Per quanto riguarda il livello di istruzione (Tabella 2), il 62,5% di coloro che hanno da uno a tre anni di istruzione erano affetti da dengue e il 25,0% da leptospirosi. L’IFI era più presente nei gruppi con 4-7, 8-11, e 12 anni o più di istruzione, rappresentando 75.8%, 74.3% e 77.8% rispettivamente. Quando si confronta l’associazione tra anni di istruzione e il profilo della malattia febbrile, c’era una differenza statistica (p = 0,009).
Nella valutazione delle manifestazioni cliniche presentate dai pazienti con dengue, 100% dei casi ha riportato mialgia, 94.1% mal di testa e spossatezza, 82.3% dolore retro-orbitale, e 82.2%, artralgia e inappetenza. Come notato tra i casi clinici di rosolia, il 100,0% di quelli esaminati ha riportato cefalea e spossatezza, mentre l’80,0% è stato notato in ciascuna delle seguenti categorie: mialgia, artralgia, inappetenza, esantema/petecchia e dispnea. Nel gruppo di pazienti con diagnosi di leptospirosi, il 94,1% aveva mal di testa e mialgia, e l’82,2% esaurimento, dolore retro-orbitale e artralgia. Tra il gruppo IFI, i sintomi più frequenti includevano mialgia (98,0%), mal di testa (97,0%), esaurimento (95,1%) e artralgia (82,3%). Nel confronto della dispnea nei casi di dengue e leptospirosi (p = 0,012) e i risultati di esantema/petecchia nei casi di dengue e rosolia (p = 0,000) mostrano differenze statistiche.
Se si considera l’infezione da leptospira e l’esposizione professionale dei pazienti di questo campione (tabella 3), il 41,7% dei pazienti ha svolto attività in lotti liberi, con significatività statistica (p = 0,013). I restanti pazienti con diagnosi di leptospirosi hanno avuto altre esposizioni, come l’allevamento di animali (p = 0,289), il contatto con i ratti (p = 0,534), le trappole per il grasso (p = 0,705), i serbatoi d’acqua e le fosse settiche (p = 1,000) ciascuno, la spazzatura/dei detriti (p = 0,417), l’acqua/fango (p = 0,258), e i fiumi/correnti (p = 0,4170), senza significatività statistica.
Per quanto riguarda la distribuzione temporale della febbre dengue per mese di insorgenza dei sintomi, il 41,7% delle infezioni si è verificato in gennaio, 29,4% in febbraio, 11,8% sia in marzo che in aprile, e 5,9% in maggio. A gennaio, il 60,0% dei pazienti è stato colpito dalla rosolia e i casi rimanenti (20,0%) sono stati registrati tra febbraio e aprile. La leptospirosi ha riguardato il 23,5% dei pazienti tra gennaio e febbraio, il 35,3% a marzo, l’11,8% ad aprile e il 5,9% a maggio. Nel gruppo IFI, la comparsa dei sintomi era presente nel 14,7%, 19,6%, 25,5%, 22,5% e 17,6% in gennaio, febbraio, marzo, aprile e maggio, rispettivamente (Fig. 1).
DISCUSSIONE
La percentuale di positività a dengue, leptospirosi e rosolia riscontrata in questo studio era del 27,1% tra i casi di malattia febbrile acuta nel Distretto Federale. Uno studio simile condotto in Venezuela nel 1998 ha stabilito l’eziologia di febbre dengue, rosolia, virus Epstein-Barr e citomegalovirus nel 77,9% dei casi12. A Jaen, in Perù, uno studio condotto tra il 2004 e il 2005 ha identificato il 65,4% delle malattie, tra cui malaria, leptospirosi, dengue, Rickettsia e Bartonelosi31. Queste differenze nelle proporzioni osservate nella conferma diagnostica tra lo studio del Distretto Federale e gli altri sono probabilmente dovute al periodo di osservazione, dato che questo studio si è occupato solo dei primi cinque mesi dell’anno, mentre gli altri studi hanno raccolto dati durante un periodo di osservazione più lungo.
La conferma della dengue ha rappresentato l’11,8% di tutti i casi studiati. Un’indagine su pazienti con sospetto di leptospirosi13 a Barbados nel 1995, 1996 e 1997, ha identificato rispettivamente il 44,0%, il 33,0% e il 42,0%. In Vietnam, nel 2001, la percentuale di identificazione della diagnosi di dengue è stata del 33,4% durante un’indagine sulla malattia febbrile acuta indefinita19. Infine, vale la pena notare che i risultati menzionati sopra hanno mostrato percentuali superiori a quelle osservate nel Distretto Federale; tuttavia, hanno iniziato i loro studi per indagare su malattie diverse dalla dengue e li hanno estesi per periodi di osservazione più lunghi.
La diagnosi confermata di rosolia in questo campione era del 3,9%, inferiore alla percentuale riscontrata a Zulia, Venezuela (1998) e a Niteroi, Rio de Janeiro, Brasile (1994-1998), da malattie esantematiche, con frequenze osservate del 38,2% e 21,0% per la rosolia, rispettivamente12,15. Un’altra indagine su casi sospetti di dengue nello Yucatan, Messico (1988 al 2001) descritta da BUSTOS et al.7 ha mostrato una rilevazione del 10,0% di soggetti con rosolia. In Venezuela, Valero & Maldonado32 ha anche trovato 1,2% di rosolia dalla diagnosi presuntiva di dengue nel periodo 1998-2001. Bisogna sottolineare che nel 2007 c’è stato un marcato aumento del virus della rosolia in alcuni comuni brasiliani5, le cui conseguenze si sono fatte sentire nel Distretto Federale con l’aumento della vaccinazione dei gruppi ad alto rischio. È possibile che questo fatto spieghi la bassa percentuale di risultati positivi riscontrati, che riflette la fine dell’epidemia di rosolia nel Distretto Federale.
La conferma diagnostica della leptospirosi da casi sospetti di dengue con sierologia non reattiva ha mostrato un tasso positivo del 13,9%. Gli studi che utilizzano la sorveglianza sindromica dalle segnalazioni di sospetta dengue, come lo studio di Libraty et al.14 nella città di Kamphaeng Phet, Thailandia dal 1994 al 1999, hanno trovato un’incidenza del 19,0%. A Porto Rico (1996), il 27,0% dei casi di leptospirosi22 è stato rilevato dopo aver scartato i casi sospetti di dengue. Il Mato Grosso do Sul, Brasile, (2000-2001) ha mostrato un tasso del 15,9%26 da casi sospetti di dengue ed epatite virale. In confronto con gli altri studi citati, le somiglianze sono evidenti, tranne che per quanto riguarda l’indagine condotta a Porto Rico. Nel Distretto Federale, l’alta incidenza della leptospirosi è diventata evidente come conseguenza dell’epidemia di epatite anicterica tra i pazienti che si sono rivolti al sistema sanitario. Va notato che lo studio ha anche permesso di chiarire la diagnosi, soprattutto quando i casi scartati di dengue sono stati sottoposti a sorveglianza sindromica, confermando gli studi citati in precedenza,13,14,18,22,26.
D’altra parte, il lavoro svolto nei lotti liberi ha mostrato una significatività statistica. La letteratura ha evidenziato dati epidemiologici sulla trasmissione del leptospira a persone esposte ad acqua contaminata da urina di ratto, soprattutto durante la stagione delle piogge2,28, durante attività professionali e ricreative in acque piovane e di dilavamento24,27, per non parlare di una stretta relazione con le condizioni socio-economiche della popolazione1,26,. Sulla base della letteratura, sembra lecito pensare che la trasmissione della leptospirosi nell’area d’indagine fosse legata alle esposizioni in casa e sul lavoro, dato che la formazione idrografica non favorisce l’inondazione del bacino e i servizi igienici di base raggiungono quasi tutta la popolazione urbana del distretto federale.
La relazione tra razza/colore auto dichiarata e malattia/malattia ha mostrato una differenza statisticamente significativa per la dengue e i bianchi e i neri, la rosolia e i bianchi, e la leptospirosi e i mulatti. Il rischio di sviluppare la febbre emorragica dengue, in uno studio di Torres30, dimostra che una maggiore incidenza si è verificata con i bianchi rispetto ai neri. Secondo i dati dal 2007 al 2008 in Brasile, quasi il 60,0% dei pazienti diagnosticati positivi per la rosolia e la leptospirosi erano bianchi4, un risultato che coincide con i nostri risultati per la rosolia, ma differisce per la leptospirosi.
Un’associazione statisticamente significativa è stata osservata tra gli intervistati con 1-3 anni di istruzione e dengue e leptospirosi, così come tra coloro che avevano più anni di istruzione e rosolia e IFI. Vasconcelos et al.33 non hanno trovato alcuna correlazione tra dengue e scolarizzazione a Ceara, Brasile, nel 1994. A Salvador, Bahia, Brasile, nel 1998, è stato riscontrato che più alto era il livello di istruzione, minore era l’incidenza della dengue29; è stata anche osservata un’associazione tra istruzione inferiore e leptospirosi9. In sintesi, la ricerca suggerisce una certa incertezza sull’associazione della scolarizzazione con la dengue.
Le manifestazioni dei principali segni e sintomi presenti nella definizione di sospetti “casi” di dengue erano presenti in più del 80,0% delle malattie diagnosticate in questo studio, tranne il dolore retro-orbitale con la comparsa della rosolia. La dispnea era statisticamente associata alla dengue e alla leptospirosi, mentre l’esantema/petecchia era associato alla dengue e alla rosolia. Alcuni studi nell’indagine di dengue, leptospirosi e malattie esantematiche hanno attestato manifestazioni cliniche di febbre, mialgia, mal di testa e spossatezza simili al campione del presente studio, mentre in altri studi le percentuali erano inferiori al 80,0%8,10. Questa evidenza rafforza la difficoltà della differenziazione puramente clinica nell’elucidazione diagnostica10,11,14 della malattia febbrile acuta e la rilevanza della sorveglianza sindromica per identificare queste eziologie.
Analizzando la questione della stagionalità delle malattie febbrili acute, la maggiore incidenza della febbre dengue è stata osservata nel primo trimestre dell’anno, con il 79,5% dei casi, un modello epidemiologico simile a quello trovato da Smith et al.25 in Brasile. L’osservazione stagionale dei casi di leptospirosi nel Distretto Federale assomiglia alla serie di dati storici (dal 1967 al 1977) raccolti a San Paulo21, che coincide con i risultati della letteratura che ha identificato una maggiore trasmissione di dengue e leptospirosi durante la stagione delle piogge1.
CONCLUSIONE
Questo studio ha evidenziato un aumento della diagnosi di dengue, rosolia e leptospirosi nei casi non confermati di dengue, evidenziando l’importanza dell’approccio sindromico verso le malattie febbrili acute derivante dall’espansione della sorveglianza. Inoltre, questa strategia ha ridotto la sottorappresentazione delle malattie febbrili acute nel distretto federale, consentendo una migliore comprensione dell’epidemiologia di tali malattie, oltre a promuovere misure di controllo più efficaci.
PENSIERI FINALI
Per rafforzare la sorveglianza delle sindromi febbrili acute attraverso la sorveglianza della dengue, i risultati dello studio indicano le seguenti necessità:
1. Per i pazienti sospettati di dengue e che rientrano nella definizione di caso, la ricerca epidemiologica dovrebbe considerare la possibilità di esposizione a rischio di leptospirosi e/o il contatto recente con casi esantematici, ampliando così la portata del quadro investigativo.
2. Durante l’indagine dei casi esantematici, considerare la possibilità di dengue.
3. Di fronte a un risultato sierologico negativo per la dengue, considerare tutte le manifestazioni cliniche presentate e valutare la possibilità di una nuova sierologia, poiché la sierologia iniziale potrebbe non aver presentato titoli di anticorpi rilevabili.
4. Sviluppare un protocollo per le sindromi febbrili acute, concentrandosi sulla cura e sulla sorveglianza epidemiologica e di laboratorio.
5. Formare le risorse umane in termini di servizi sanitari, sorveglianza epidemiologica e di laboratorio concentrandosi sulle sindromi febbrili acute.
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