Tea tree oil (5%) lavaggio del corpo contro la cura standard (Johnson’s Baby Softwash) per prevenire la colonizzazione con Staphylococcus aureus meticillino-resistente in adulti criticamente malati: a randomized controlled trial

Abstract

Introduzione

La colonizzazione con Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) è indipendentemente associata alla mortalità negli adulti in condizioni critiche.1 Nell’unità di terapia intensiva (ICU), fino al 60% dei pazienti colonizzati da MRSA sviluppa successivamente un’infezione da MRSA.2 Inoltre, la pressione di colonizzazione, derivante da un’alta prevalenza di colonizzazione di MRSA, è associata all’acquisizione di MRSA nell’ambiente ICU.3 Pertanto, ne consegue che le misure per ridurre la colonizzazione di MRSA dovrebbero fornire migliori risultati clinici.

L’olio dell’albero del tè (TTO) è una sostanza chimica presente in natura con un ampio spettro di attività microbicida.4,5 A una concentrazione del 5%, che riflette la concentrazione tipica delle preparazioni disponibili in commercio, il TTO ha dimostrato di uccidere potentemente l’MRSA.6 Un piccolo numero di studi clinici che hanno utilizzato preparazioni contenenti TTO ha stabilito che le formulazioni topiche possono eradicare l’MRSA in pazienti con colonizzazione cutanea accertata di MRSA.4,7,8 Nello studio più ampio, sono stati arruolati 224 pazienti che hanno ricevuto il trattamento standard (mupirocina nasale e lavaggio del corpo con clorexidina) o la TTO (crema nasale TTO al 10% e lavaggio del corpo TTO al 5%).7 Nel complesso, la TTO è stata efficace quanto la mupirocina nasale e il lavaggio del corpo con clorexidina nell’ottenere una decolonizzazione di successo: la mupirocina è stata più efficace nel rimuovere il trasporto nasale rispetto alla crema TTO, ma il lavaggio del corpo TTO è stato più efficace della clorexidina nel rimuovere i siti cutanei. Questo studio ha anche fornito dati sulla sicurezza che le preparazioni TTO erano ben tollerate.

Nonostante le prove di laboratorio e cliniche che supportano l’efficacia della TTO nell’eradicazione di MRSA, non ci sono dati pubblicati che valutano il suo ruolo nella prevenzione della colonizzazione di MRSA. Questa è una strategia logica da indagare perché la TTO ha un’efficacia dimostrata, una bassa tossicità e, poiché non fa parte della terapia standard, l’uso profilattico non espone un trattamento MRSA in corso alla minaccia della resistenza. Lo scopo del nostro studio era quello di indagare l’efficacia del lavaggio del corpo al 5% di TTO nel prevenire la colonizzazione di MRSA negli adulti malati in modo critico. L’ipotesi di ricerca era che la colonizzazione di MRSA sarebbe stata ridotta dall’uso quotidiano del detergente per il corpo al 5% di TTO (Novabac 5% Skin Wash) rispetto al Johnson’s Baby Softwash (JBS).

Pazienti e metodi

Abbiamo intrapreso uno studio di fase 2/3, prospettico, in aperto, randomizzato e controllato in due ICU nell’Irlanda del Nord tra ottobre 2007 e luglio 2009. Registrazione dello studio: ISRCTN65190967. Le ICU erano chiuse (gestite da consulenti in terapia intensiva), ammettevano una popolazione mista di pazienti medici, chirurgici e traumatologici e operavano con un rapporto infermiere/paziente di 1:1 per i pazienti ventilati meccanicamente. Tutti i pazienti erano idonei all’inclusione tranne quelli che: avevano meno di 18 anni; erano in gravidanza; erano noti per essere colonizzati con MRSA al momento dell’ammissione; era improbabile che rimanessero in terapia intensiva per almeno 48 ore; erano noti per avere sensibilità alla TTO; hanno rifiutato il consenso; erano riammessi; o erano iscritti a un altro studio di un prodotto medicinale sperimentale (o nei 30 giorni precedenti).

Interventi

I pazienti sono stati randomizzati a una cura standard, preparazione di lavaggio del corpo (JBS) o una preparazione di lavaggio del corpo arricchita con TTO al 5% (Novabac 5% Skin Wash). Il Novabac 5% Skin Wash è una lozione trasparente contenente l’ingrediente attivo olio di Melaleuca alternifolia (50 mg/g). Un protocollo standardizzato di bagno è stato seguito per l’igiene del paziente. La quantità di lavaggio del corpo dipendeva dalle esigenze igieniche del paziente, ma ogni paziente riceveva almeno un bagno completo al giorno con il lavaggio assegnato, e il numero di bottiglie di lavaggio del corpo utilizzate veniva registrato. A condizione che il consenso non venisse ritirato, i pazienti continuarono lo studio fino al raggiungimento degli endpoint dello studio: rilevamento di MRSA acquisito in ICU, dimissione dall’ICU o morte. Il lavaggio del corpo assegnato è stato continuato fino al raggiungimento di uno dei seguenti criteri di terminazione dell’intervento: effetto avverso derivante da uno dei due preparati; dimissione dall’ICU; o colonizzazione di MRSA.

Reclutamento, randomizzazione e consenso

Il Centro di supporto alla ricerca clinica dell’Irlanda del Nord ha fornito il supporto dell’unità di sperimentazione clinica per lo studio. I pazienti sono stati randomizzati a TTO body wash o JBS in un rapporto di 1 : 1 utilizzando un servizio di randomizzazione basato sul web che assicura l’occultamento dell’allocazione. L’infermiere di ricerca ha dato il detergente per il corpo etichettato e assegnato all’infermiere al letto che è stato istruito ad usare solo questo detergente per il paziente. La cecità al trattamento non era possibile a causa dell’odore caratteristico del detergente per il corpo TTO.

Al ricovero in terapia intensiva, i pazienti erano a rischio di esposizione immediata a MRSA e tuttavia la natura critica della loro malattia li rendeva incapaci di dare o negare il consenso informato. Pertanto, poiché l’intervento era a basso rischio e un ritardo nel reclutamento dei pazienti avrebbe comportato l’esclusione di una percentuale significativa di pazienti, abbiamo randomizzato i pazienti al momento del ricovero e ottenuto il consenso informato retrospettivo dal loro rappresentante legale il più presto possibile. Inoltre, il consenso è stato ottenuto dai pazienti non appena hanno riacquistato la competenza. Questo approccio è stato precedentemente adottato in studi nell’ambito dell’assistenza critica.9-11 I pazienti sono stati ritirati dallo studio se: lo screening MRSA all’ammissione è stato successivamente trovato positivo; il paziente ha sperimentato un evento avverso; o il rappresentante legale, o il paziente, ha rifiutato il consenso retrospettivo o richiesto il ritiro dallo studio. Il protocollo dello studio è stato approvato dall’Office for Research Ethics Committee Northern Ireland (07/NIR03/71) e dalla Medicines for Health Regulatory Authority (2007-002853-21).12 Lo studio è stato monitorato per la sicurezza da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati.

Esiti dello studio

Tutti i pazienti che sono entrati nello studio sono stati seguiti fino alla morte o alla dimissione dall’ospedale. I dati sono stati raccolti utilizzando un modulo elettronico di segnalazione dei casi. All’ammissione (prima del primo lavaggio) e alla dimissione (o alla morte), sono stati ottenuti campioni di screening di MRSA dal naso e dall’inguine per misurare l’esito primario. Sono state inoltre registrate ulteriori informazioni relative all’acquisizione di MRSA (ad esempio la sorveglianza di routine di tutti i campioni microbiologici). Le valutazioni di base comprendevano: informazioni demografiche (età, sesso, origine dell’ammissione, diagnosi di ammissione e comorbidità); punteggio APACHE II (acute physiological and chronic health evaluation) di ammissione; punteggio SOFA (sequential organ failure assessment); e risultati dello screening MRSA. Le valutazioni giornaliere includevano: punteggi SOFA e TISS (therapeutic intervention scoring system); posizionamento del paziente in una stanza singola; presenza di un paziente adiacente colonizzato con MRSA; numero di dispositivi invasivi; numero di cambi di dispositivi invasivi (inserimento o rimozione); dati di colonizzazione e infezione; eventi avversi; dettagli del lavaggio; e numero di bottiglie di lavaggio del corpo utilizzate. Le valutazioni alla dimissione includevano: risultati dello screening MRSA alla dimissione; durata della ventilazione; durata della permanenza in terapia intensiva; e mortalità in terapia intensiva. Inoltre, sono state registrate la durata della permanenza in ospedale e la mortalità ospedaliera.

L’esito primario era una nuova colonizzazione di MRSA durante l’episodio di ricovero in ICU, definita come il rilevamento di MRSA con metodi di coltura convenzionali nei tamponi di screening del naso e dell’inguine, o in campioni clinici elaborati dal laboratorio nel corso della normale cura clinica. I risultati secondari includevano l’incidenza della batteriemia MRSA e l’aumento massimo del punteggio SOFA in riferimento alla valutazione iniziale.

Analisi dei dati

L’incidenza della colonizzazione MRSA era del 13% (dati ottenuti da uno studio di fattibilità) e abbiamo calcolato una dimensione del campione per rilevare una riduzione del 40% della colonizzazione tra i due gruppi. Fissando il livello α a 0,05 di significatività (a due code) e la potenza all’80% abbiamo richiesto 1080 pazienti (540 in ogni gruppo) su un periodo di 2 anni. Le analisi statistiche sono state effettuate secondo un piano di analisi statistica pre-specificato. Le analisi sono state a due code utilizzando un livello di significatività di 0,05. Le statistiche descrittive (media, mediana, deviazione standard e percentuali) sono state utilizzate per descrivere i dati di base, e abbiamo fatto confronti tra i gruppi utilizzando il test χ2 per le variabili dicotomiche e il test t di Student per le variabili continue. Per determinare una differenza nella colonizzazione di MRSA tra i gruppi TTO e JBS, la differenza percentuale è stata calcolata utilizzando il test esatto di Fisher e gli IC al 95%. Le medie delle variabili continue sono state confrontate in tabelle a due vie; i fattori erano il trattamento e la colonizzazione di MRSA. La trasformazione logaritmica delle variabili per la normalità è stata applicata come appropriato.

La regressione logistica è stata utilizzata per esplorare i predittori della colonizzazione di MRSA. È stata utilizzata un’analisi di regressione stepwise all’indietro che ha incluso i predittori indipendenti più forti di MRSA. Il contributo di ogni predittore è stato calcolato guardando la significatività, e le variabili che non davano un contributo statisticamente significativo sono state rimosse dal modello. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando STATA intercooled versione 10.

Risultati

La dimensione del campione prevista era di 1080 pazienti. Durante il periodo di prova, i tassi di colonizzazione si sono ridotti dal 13% al 7%. Un calcolo di potenza rivisto per tenere conto di questo cambiamento ha indicato che avremmo bisogno di un campione molto più grande (2024 pazienti) per rilevare una riduzione del 40% del tasso di colonizzazione di MRSA. Sulla base dei tassi medi di reclutamento dello studio (19 pazienti/mese) l’obiettivo di reclutamento non sarebbe stato raggiunto fino ad agosto 2016. Su decisione del comitato di monitoraggio dei dati, la sperimentazione ha chiuso il reclutamento dopo 21 mesi, poiché il reclutamento inferiore al previsto indicava che la sperimentazione non poteva essere completata in un periodo di tempo fattibile.

Il disegno dello studio e i numeri di reclutamento dei pazienti sono rappresentati nella Figura 1. I dati dei pazienti sono stati raccolti nel sito uno da ottobre 2007 a luglio 2009 e nel sito due da marzo 2009 a luglio 2009. Un totale di 1196 pazienti sono stati esaminati per l’idoneità e 445 sono stati idonei per l’inclusione e randomizzati allo studio. Dopo la randomizzazione, 30 pazienti sono stati ritirati a causa di uno screening MRSA positivo all’ammissione, 9 rappresentanti legali hanno rifiutato il consenso e 11 pazienti sono stati randomizzati in modo inappropriato allo studio. Nel corso dello studio, due pazienti nel gruppo TTO sono stati ritirati a causa di eventi avversi (eruzione cutanea; successivamente è stato determinato che non erano collegati al lavaggio del corpo) e due pazienti hanno rifiutato il consenso. Anche se avevamo intenzione di condurre un’analisi intention-to-treat, i due pazienti ritirati per eventi avversi sono stati persi prima di poter effettuare l’analisi. In totale, sono stati analizzati 391 pazienti, 196 (50,13%) nel gruppo JBS e 195 (49,87%) nel gruppo TTO. Entrambi i gruppi avevano caratteristiche basali simili, tranne il sesso, dove c’era una percentuale significativamente maggiore di pazienti maschi nel gruppo JBS (P = 0,045) (Tabella 1). Le caratteristiche dello studio dei pazienti erano simili, tranne che, rispetto al gruppo JBS, il gruppo TTO aveva: una durata di degenza significativamente più lunga (differenza media 1,92 giorni, P = 0,011); una durata di ventilazione significativamente più lunga (differenza media 1,62 giorni, P = 0,023); e un numero significativamente maggiore di giorni con dispositivi in situ (differenza media 1,72 giorni, P = 0,019). Il gruppo TTO aveva anche una percentuale significativamente più alta di pazienti allattati accanto a un altro paziente con MRSA (differenza media 7,7%, P = 0,031) e ha usato una quantità maggiore di lavaggio del corpo (differenza media 62 mL, P = 0,003) rispetto al gruppo JBS (tabella 2).