EFFETTI COLLATERALI
Esperienza degli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Tribenzor
Nello studio controllato di Tribenzor, i pazienti sono stati randomizzati a Tribenzor (olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide 40/10/25 mg), olmesartan medoxomil/amlodipina 40/10 mg, olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40/25 mg, o amlodipina/idroclorotiazide 10/25 mg. I soggetti che hanno ricevuto una tripla terapia combinata sono stati trattati tra due e quattro settimane con una delle tre terapie a doppia combinazione. I dati di sicurezza di questo studio sono stati ottenuti in 574 pazienti con ipertensione che hanno ricevuto Tribenzor per 8 settimane.
La frequenza delle reazioni avverse era simile tra uomini e donne, pazienti <65 anni di età e pazienti ≥65 anni di età, pazienti con e senza diabete, e pazienti neri e non neri. Le interruzioni a causa di eventi avversi si sono verificate nel 4% dei pazienti trattati con Tribenzor 40/10/25 mg rispetto all’1% dei pazienti trattati con olmesartan medoxomil/amlodipina 40/10 mg, al 2% dei pazienti trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40/25 mg e al 2% dei pazienti trattati con amlodipina/idroclorotiazide 10/25 mg. Il motivo più comune per l’interruzione del trattamento con Tribenzor è stato il capogiro (1%).
Il capogiro è stato una delle reazioni avverse più frequentemente riportate con un’incidenza dall’1,4% al 3,6% nei soggetti che continuavano la doppia terapia di combinazione rispetto al 5,8%-8,9% nei soggetti che sono passati a Tribenzor.
Le altre reazioni avverse più frequenti che si sono verificate in almeno il 2% dei soggetti sono presentate nella tabella sottostante:
Tabella 1
| Reazione avversa | OM40/ AML10/ HCTZ25 mg (N = 574) n (%) |
OM40/ AML10 mg (N = 596) n (%) |
OM40/ HCTZ25 mg (N = 580) n (%) |
AML10/ HCTZ25 mg (N = 552) n (%) |
| Edema periferico | 44 (7.7) | 42 (7.0) | 6 (1.0) | 46 (8.3) |
| Mal di testa | 37 (6.4) | 42 (7.0) | 38 (6.6) | 33 (6.0) |
| Fatica | 24 (4.2) | 34 (5.7) | 31 (5.3) | 36 (6.5) |
| Nasopharyngitis | 20 (3.5) | 11 (1.8) | 20 (3.4) | 16 (2.9) |
| Spasmi muscolari | 18 (3.1) | 12 (2.0) | 14 (2.4) | 13 (2.4) |
| Nausea | 17 (3.0) | 12 (2.0) | 22 (3.8) | 12 (2.2) |
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 16 (2.8) | 26 (4.4) | 18 (3.1) | 14 (2.5) |
| Diarrea | 15 (2.6) | 14 (2.3) | 12 (2.1) | 9 (1.6) |
| Infezione del tratto urinario | 14 (2.4) | 8 (1.3) | 6 (1.0) | 7 (1.3) |
| Gonfiore articolare | 12 (2.1) | 17 (2.9) | 2 (0.3) | 16 (2.9) |
La sincope è stata riportata dall’1% dei soggetti Tribenzor rispetto allo 0,5% o meno per gli altri gruppi di trattamento.
Olmesartan Medoxomil
Olmesartan medoxomil è stato valutato per la sicurezza in più di 3825 pazienti/soggetti, compresi più di 3275 pazienti trattati per ipertensione in studi controllati. Questa esperienza includeva circa 900 pazienti trattati per almeno 6 mesi e più di 525 trattati per almeno 1 anno. Il trattamento con olmesartan medoxomil è stato ben tollerato, con un’incidenza di reazioni avverse simile a quella osservata con il placebo. Le reazioni avverse erano generalmente lievi, transitorie e senza relazione con la dose di olmesartan medoxomil.
Amlodipina
Amlodipina è stata valutata per la sicurezza in più di 11.000 pazienti in studi clinici statunitensi ed esteri.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione dei singoli componenti di Tribenzor. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Olmesartan Medoxomil
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell’esperienza post-marketing:
Corpo intero: astenia, angioedema, reazioni anafilattiche, edema periferico
Gastrointestinale: vomito, diarrea, enteropatia sprue-like
Disturbi metabolici e nutrizionali: iperkaliemia
Musculoscheletrico: Rabdomiolisi
Sistema urogenitale: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina nel sangue
Pelle e appendici: alopecia, prurito, orticaria
I dati di uno studio controllato e uno studio epidemiologico hanno suggerito che olmesartan ad alte dosi può aumentare il rischio cardiovascolare (CV) nei pazienti diabetici, ma i dati generali non sono conclusivi. Lo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ROADMAP (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention trial, n=4447) ha esaminato l’uso di olmesartan, 40 mg al giorno, contro placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio per la malattia CV. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, l’insorgenza ritardata di microalbuminuria, ma olmesartan non ha avuto alcun effetto benefico sul declino della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). C’è stato un riscontro di un aumento della mortalità CV (morte cardiaca improvvisa giudicata, infarto miocardico fatale, ictus fatale, morte per rivascolarizzazione) nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4.9, 95% intervallo di confidenza , 1.4, 17), ma il rischio di infarto miocardico non fatale era più basso con olmesartan (HR 0,64, 95% CI 0,35, 1,18).
Lo studio epidemiologico ha incluso pazienti di 65 anni e più anziani con esposizione complessiva di > 300.000 pazienti-anno. Nel sottogruppo di pazienti diabetici che ricevevano olmesartan ad alte dosi (40 mg/d) per > 6 mesi, sembrava esserci un aumento del rischio di morte (HR 2.0, 95% CI 1.1, 3.8) rispetto a pazienti simili che assumevano altri bloccanti del recettore dell’angiotensina. Al contrario, l’uso di olmesartan ad alte dosi in pazienti non diabetici sembra essere associato a un rischio ridotto di morte (HR 0,46, 95% CI 0,24, 0,86) rispetto a pazienti simili che assumono altri bloccanti del recettore dell’angiotensina. Non sono state osservate differenze tra i gruppi che hanno ricevuto dosi inferiori di olmesartan rispetto ad altri bloccanti dell’angiotensina o quelli che hanno ricevuto la terapia per < 6 mesi.
Nel complesso, questi dati sollevano la preoccupazione di un possibile aumento del rischio CV associato all’uso di olmesartan ad alte dosi nei pazienti diabetici. Ci sono, tuttavia, preoccupazioni per la credibilità della scoperta di un aumento del rischio CV, in particolare l’osservazione nel grande studio epidemiologico per un beneficio di sopravvivenza nei non diabetici di una grandezza simile alla scoperta avversa nei diabetici.
Amlodipina
Il seguente evento post-marketing è stato riportato raramente dove una relazione causale è incerta: ginecomastia. Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati ittero e innalzamenti degli enzimi epatici (per lo più coerenti con colestasi o epatite), in alcuni casi abbastanza gravi da richiedere l’ospedalizzazione, in associazione all’uso di amlodipina. La segnalazione post-marketing ha anche rivelato una possibile associazione tra disturbo extrapiramidale e amlodipina.
Idroclorotiazide
Cancro della pelle non melanoma
L’idroclorotiazide è associata ad un aumentato rischio di cancro della pelle non melanoma. In uno studio condotto nel Sentinel System, l’aumento del rischio era prevalentemente per il carcinoma a cellule squamose (SCC) e nei pazienti bianchi che assumevano grandi dosi cumulative. L’aumento del rischio di SCC nella popolazione generale era di circa 1 caso aggiuntivo ogni 16.000 pazienti all’anno, e per i pazienti bianchi che assumevano una dose cumulativa di ≥50.000 mg l’aumento del rischio era di circa 1 caso aggiuntivo di SCC ogni 6.700 pazienti all’anno.
Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Tribenzor (Olmesartan Medoxomil Amlodipina Idroclorotiazide Compresse)
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