David M. Euhus, MD
Per molti anni dopo la commercializzazione del pannello di test multigene per la sindrome del cancro al seno e alle ovaie ereditario, BRCA1 e BRCA2 sono rimasti le varianti patologiche più comunemente identificate. Studi recenti hanno scoperto che le varianti nei geni diversi da BRCA1 o BRCA2 ora rappresentano dal 56% al 71% delle varianti patogene identificate tra le donne con diagnosi recente di cancro al seno. La maggior parte di queste varianti si verificano in PALB2, CHEK2 o ATM. I medici che consigliano i pazienti con queste mutazioni devono essere preparati a rispondere alle domande sulla mastectomia con riduzione del rischio, la sicurezza della radioterapia dopo la conservazione del seno, il rischio di altri tipi di cancro e se la variante deve essere considerata nelle decisioni sulle terapie sistemiche.
Il primo compito di fronte a un test genetico positivo è di quantificare il rischio di cancro. In generale, il rischio di cancro al seno controlaterale sarà parallelo al rischio di cancro al seno che è stato associato ad una data mutazione. Non c’è un singolo valore di rischio che può essere assegnato a qualsiasi gene, ma le stime puntuali del rischio abbondano nella letteratura, rendendole un ragionevole punto di partenza per pensare al rischio.
Le stime puntuali del rischio di cancro al seno nel corso della vita per una donna non affetta di 40 anni sono circa il 40% per PALB2, 35% per ATM e 22% per CHEK2 (tabella). Tuttavia, la penetranza varia ampiamente, in base al tipo di variante e alla storia familiare. Le varianti nonsense frame-shifting (di solito inserzione o delezione di un certo numero di nucleotidi che non è un multiplo di 3, spesso risultante in un codone early-stop) sono generalmente associate a un rischio maggiore rispetto alle mutazioni missense (sostituzioni nucleotidiche che possono o non possono cambiare la sequenza di aminoacidi).
Per PALB2, il rischio di cancro al seno varia dal 20% al 90%. PALB2 è sempre più riconosciuto come un gene ad alto rischio simile a BRCA2. Per ATM, c’è la prova che solo le varianti in grado di causare atassia-telangiectasia nello stato omozigote, per lo più mutazioni nonsense, aumentano il rischio di cancro al seno nello stato eterozigote. Le stime del rischio di cancro al seno per ATM vanno dal 18% al 60%, a seconda del tipo di variante. CHEK2 sembra essere un gene a rischio moderato, con rischi di cancro al seno che vanno dal 15% al 44%, a seconda della variante specifica e della storia familiare. Il rischio può superare il 40% per le donne che hanno una storia familiare di cancro al seno in parenti di primo e secondo grado. Le donne con mutazioni nonsense in PALB2, ATM, o CHEK2 e una forte storia familiare hanno livelli di rischio di cancro al seno controlaterale che giustificano una discussione sulla mastectomia bilaterale. Quasi tutte le donne con una mutazione PALB2, ATM o CHEK2 raggiungeranno un livello di rischio tale da giustificare una discussione sulla risonanza magnetica al seno (MRI). Un’eccezione è la comune variante CHEK2, che raramente genererà un rischio di cancro al seno nel corso della vita superiore al 20%.
I tumori al seno associati a PALB2-, CHEK2- e ATM sono solitamente positivi al recettore degli estrogeni e suscettibili della stessa gamma di opzioni chirurgiche dei tumori al seno sporadici. I pazienti con atassia-telangiectasia, che è causata da 2 copie varianti del gene ATM, sono ipersensibili alle radiazioni, e c’è stata la preoccupazione che i pazienti con cancro al seno con 1 copia variante può essere pure. Uno studio ha trovato che gli eterozigoti ATM trattati con conservazione del seno e radiazioni su tutto il seno hanno avuto un piccolo aumento del rischio di cancro al seno controlaterale (odds ratio, 2.8) rispetto alle donne che non hanno ricevuto radiazioni. Questo effetto è stato pensato per essere dovuto alla dispersione laterale delle radiazioni. Altri hanno esaminato la tossicità acuta e ritardata delle radiazioni in relazione alle varianti eterozigote di ATM. Questi studi non sono stati convincenti. In questo momento, le linee guida non mettono in guardia contro l’uso della conservazione del seno e della radioterapia negli eterozigoti ATM.
CMPATTO DELLE VARIANTI PATHOGENIC DI PALB2, CHEK2, O ATM10
aStima puntiforme popolare per il rischio di vita (range osservato).
bMaggiormente osservato
GENI ATTIVI NEL PERCORSO DI RIPARAZIONE DEL DNA ASSOCIATO a BRCA10
Oltre al cancro al seno, ci sono alcune prove che PALB2, CHEK2 e ATM possono aumentare il rischio per altri tumori. Il più notevole per PALB2 è il cancro al pancreas e il cancro al seno maschile. Per CHEK2, è il cancro del colon-retto e del rene. Per ATM, si tratta di cancro alle ovaie, ai reni, al pancreas e ai polmoni. è importante riconoscere che c’è una differenza tra un rischio statisticamente significativo aumentato e un rischio clinicamente significativo aumentato. Alcuni hanno raccomandato test di screening extra se il rischio di un cancro nel corso della vita supera il 5%. Questo è sconsigliato. Il successo dello screening dei tumori richiede un test con sensibilità e specificità che sia sintonizzato sull’incidenza della malattia occulta nella popolazione sottoposta a screening, al fine di evitare un eccesso di falsi positivi. Inoltre, deve essere dimostrato che qualche intervento ben tollerato interromperà la progressione della malattia di interesse se viene rilevata precocemente. Ogni test medico espone il paziente a qualche rischio di danno. Lo screening può essere raccomandato solo quando è chiaro che i benefici superano i danni. Questo richiede la conoscenza della probabilità del beneficio (per esempio, la mortalità ridotta) bilanciata con la frequenza e la gravità del danno.
Il percorso suggerisce implicazioni terapeutiche
Per esempio, la mammografia è associata ad un’alta frequenza di danni a bassa intensità (per esempio, richiami, biopsie e sovradiagnosi) ma ha dimostrato in modo convincente di ridurre la mortalità per cancro al seno per le donne sopra i 50 anni. Al contrario, la risonanza magnetica pancreatica di screening o l’ecografia endoscopica di screening possono essere associate a danni di alta intensità sotto forma di biopsie pancreatiche o pancreaticoduodenectomie non necessarie. Se lo screening viene intrapreso in una popolazione con un’incidenza di malattia insufficiente o se gli interventi successivi non interrompono in modo affidabile la progressione della malattia, i danni supereranno di gran lunga il beneficio. Più test non sono necessariamente migliori. Nessuno screening speciale per il cancro, a parte la risonanza magnetica al seno, può essere raccomandato per i portatori delle varianti PALB2, CHEK2 o ATM. PALB2, CHEK2 e ATM fanno tutti parte della via di riparazione del DNA orchestrata da BRCA1 (figura). È noto da tempo che i tumori al seno associati a BRCA1- e BRCA2- sono carenti nella riparazione delle rotture del doppio filamento del DNA, rendendoli più sensibili alla chemioterapia a base di platino e all’inibizione della PARP. Ci sono diversi studi clinici attualmente in corso che sfruttano queste carenze nella riparazione del DNA. Sulla base del successo con i portatori di BRCA1 e BRCA2, alcuni di questi studi stanno valutando anche i portatori di mutazione PALB2, CHEK2 e ATM.
I tumori con carenze nella riparazione del DNA che sono simili alle carenze riconosciute nei tumori associati a BRCA1 o BRCA2 sono detti esprimere “BRCAness”, e questo si pensa sia predittivo della risposta ai farmaci a base di platino e agli inibitori PARP. È stato recentemente riconosciuto che i tumori al seno associati a BRCA1 e BRCA2 ospitano un modello distinto di mutazioni di sostituzione di basi, chiamato “Signature 3”. I tumori al seno associati a PALB2 sono Signature 3 positivi, ma i tumori al seno associati a CHEK2 e ATM non lo sono. Questo rende probabile che una mutazione PALB2, ma non una mutazione CHECK2 o ATM, predica una particolare sensibilità alla chemioterapia a base di platino.
Gli inibitoriPARP interferiscono con la riparazione della rottura del singolo filamento di DNA. Due nuove classi di farmaci che prendono di mira anche la riparazione della rottura del singolo filamento sono gli inibitori di ATR-checkpoint kinase 1 e gli inibitori di CHK1. Non è ancora noto se le mutazioni ATM o CHEK2 predicano la risposta a questi agenti.
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