Discussione
Ci sono molti rapporti sull’associazione tra T1DM e AITD, la maggior parte dei quali erano concentrati su casi che erano positivi per anti-tiroide perossidasi (TPO) e anti-tiroglobulina (Tg) anticorpi. L’associazione del T1DM con la malattia di Hashimoto, compresa la malattia latente, è ben nota. Tuttavia, ci sono poche informazioni sul T1DM complicato dalla malattia di Graves. La frequenza di questa condizione clinica è stata riportata come 0,53% in Italia, 0,46% in Germania e Austria, e 0,7% in Polonia durante l’infanzia e l’adolescenza, ed era del 3% in Italia e 6,3% in Giappone durante l’età adulta. Negli adulti, il T1DM si è sviluppato in pazienti più anziani, con una predominanza femminile, dopo l’insorgenza della malattia di Graves. Al contrario, è stato riportato che il T1DM ha preceduto l’insorgenza della malattia di Graves nei bambini e negli adolescenti. È stato anche riportato che il T1DM e la malattia di Graves si sono sviluppati simultaneamente in un caso su sette durante l’infanzia e l’adolescenza, e in quattro casi su 14, e tre casi su 30 in studi che includevano casi adulti.
A causa della prevalenza di PAS3A tra i parenti di sangue, sono stati suggeriti anche contributi genetici. Un’associazione con i geni HLA di classe II è stata riportata anche per il T1DM e la malattia di Graves. Tuttavia, molteplici fattori genetici e ambientali sono coinvolti nella patogenesi del T1DM e della malattia di Graves, e il meccanismo patogenetico non è ancora chiaro. I sospetti fattori ambientali includono l’assunzione di iodio, i farmaci, la radioterapia, il fumo, lo stress, e l’infezione da virus per la malattia di Graves e l’infezione da virus, l’esposizione precoce alle proteine del latte vaccino, l’inattivazione della vitamina D, e la flora enterale per il T1DM. EBV è stato implicato nelle malattie autoimmuni, perché è stato riportato che vari autoanticorpi sono prodotti durante l’infezione da EBV, e il LES e la sclerosi multipla si sono sviluppati dopo l’infezione primaria da EBV. Inoltre, il titolo degli anticorpi EBV era significativamente più alto nei pazienti con T1DM che nei controlli sani, e il titolo degli anticorpi EBV era significativamente più alto nei bambini con malattia autoimmune della tiroide che nei bambini normali.
È stato dimostrato che l’infezione virale induce occasionalmente la produzione di vari autoanticorpi, ma il titolo non è sufficiente a portare a manifestazioni cliniche. Nagata et al. hanno riportato tre donne con infezione primaria da EBV (età, 19-20 anni) che hanno presentato la malattia di Graves durante la fase acuta. I livelli di TRAb erano elevati in tutti e tre i casi, e una storia familiare di malattia di Graves ‘sviluppato in due pazienti. Miyashita ha riferito di tre pazienti, una donna di 15 anni, una donna di 16 anni e un uomo di 18 anni, che hanno sviluppato ipertiroidismo 28-45 giorni dopo l’infezione primaria da EBV, e tutti e tre hanno presentato alti livelli di TRAb. Nagata et al. hanno riportato un bambino di 3 anni che è diventato temporaneamente TRAb positivo durante la fase acuta dell’infezione primaria da EBV. In uno studio istologico della ghiandola tiroidea, 21/24 (80,7%) dei pazienti con tiroidite di Hashimoto, e 5/8 (62,5%) dei pazienti con malattia di Graves erano EBER1 positivo. Nagata et al. hanno anche riferito che le cellule B TRAb(+)EBV(+)erano presenti nel sangue periferico dei pazienti con malattia di Graves così come nei controlli sani, e queste cellule esprimevano la proteina di membrana latente 1 (LMP1) e TRAb quando coltivate a bassa temperatura per progredire alla condizione litica del virus EB. Kikutani et al. hanno generato topi in cui LMP2A è stato espresso nelle cellule B del centro germinale, e hanno scoperto che queste cellule B autoreattive hanno evitato la morte cellulare e si sono differenziate in cellule che producono autoanticorpi. È stato riferito che ZEBRA, uno dei prodotti genici precoci di EBV interagisce con p53 e NF-κB, che sono coinvolti nella morte e nella sopravvivenza cellulare.
Nel nostro caso, la malattia di Graves e il T1DM sono stati diagnosticati contemporaneamente durante l’infezione primaria da EBV. Come descritto in precedenza, la malattia di Graves di solito si sviluppa tardivamente dopo l’insorgenza del T1DM nei bambini con APS3A. Considerando l’alto livello di HbA1c all’ammissione nel nostro caso, abbiamo ipotizzato che il T1DM si sia sviluppato prima dell’infezione da EBV e che l’infezione abbia indotto la malattia di Graves o attivato la malattia di Graves latente. Non ci sono state segnalazioni di malattia di Graves che si sviluppa dopo l’infezione da EBV nei bambini più piccoli. Questo potrebbe essere legato alla produzione transitoria e a basso titolo di anticorpi nei bambini più piccoli. In questo caso, ipotizziamo che le cellule latenti produttrici di anticorpi TRAb erano già presenti e che queste cellule sono state indotte a produrre TRAb dall’infezione da EBV, causando ipertiroidismo sintomatico. Questo sembra essere un caso molto interessante e prezioso per quanto riguarda l’associazione delle malattie endocrine autoimmuni con l’infezione da EBV.