Abstract
大腸がん（CRC）は、米国におけるがん関連死亡の第2位の原因として残っている。 高齢者層で減少が見られる一方で，思春期・若年成人（AYA）層におけるCRCの発生は過去20年間で増加している。 AYA患者におけるCRCの病理組織学的特徴および臨床的挙動は、高齢者におけるCRCとは異なることが示されている。 CRCのまれなサブタイプである粘液性腺癌や印環細胞癌は、より一般的なサブタイプと比較して予後不良となる。 本稿では，IVB期（T4 N2 M1，腹膜癌腫症あり）の結腸シグネットリング細胞腺癌と診断された20歳男性の症例を報告する。 このような希少な亜型に関する情報は少ないため、さらなる研究・調査が必要である。 はじめに
大腸がんは世界で3番目に多いがんであり，米国ではがん関連死亡の第2位の原因である。 思春期・若年成人（AYA）集団におけるCRCの発生率は過去20年間に増加し，最近では様々な国で共通の問題としてクローズアップされている 。 AYA世代のCRCの病理組織学的特徴および臨床的挙動は、高齢者のCRCとは異なることが示されている。 Changらは、AYAの大規模な研究において、早期発症（<40歳）のCRCは、転移を伴うか発症する頻度が高く（45％ vs 25％、）、S状結腸と直腸が主体であることを報告している（） 。 さらに、早期発症のCRCは40歳未満の患者と比較して、印環細胞分化（13％対1％）、神経周囲浸潤（29％対11％）、静脈浸潤（22％対6％）などの組織学的有害因子を示す割合が非常に高かった。 さらに最近、1998年から2011年のNational Cancer Data Baseに登録されたCRC患者を、小児（</=21歳）、早期発症成人（22-50歳）、高齢者（>50歳）の患者にグループ分けした。 このコホートでは、小児の組織型はシグネットリング、粘液性、低分化であることが多かった。 初期治療は通常手術であったが、2191>/=50の患者では放射線療法（Ped: 15.1%、 EA: 18.6%、 OA: 9.2%）および化学療法（Ped: 42.0%、 EA: 38.2%、 OA: 22.7%）がより多く実施された。 小児および高齢者は、早期発症の成人と比較して、5年後の全生存率が低いことが示された。 共変量で調整すると，年齢</=21は結腸癌と直腸癌の死亡率の有意な予測因子であった（結腸HR：1.22，直腸HR：1.69）.
早期発症CRCの分子改変は十分に研究されていない。 多くのデータはMSIの状態を報告しており、早期発症ではMSI-Hの割合が高い。 他の遺伝子変異に関するデータは乏しく，KRASやBRAFの変異率が低いとする報告もある。 若年層と高齢層の生存率の差については議論がある。ある大規模なレビューでは、AYA と OA 患者の 10 年全生存率は 38.6% と 56.9% であったと報告されている。
ここでは、IVB期の結腸の印環細胞腺癌（T4 N2 M1、腹膜癌腫症を伴う）と診断された20歳の男性の症例について報告する。 このサブタイプに関する文献をレビューし，今後の研究努力の方向性を示す。 症例報告
喘息と注意欠陥多動性障害の病歴を有する20歳白人男性が，2012年9月に新たに発症した右下腹部痛とそれに伴う悪心・嘔吐を呈した。 家族歴に特記すべき事項はなかった。 大腸内視鏡検査を施行したところ，肝弯曲部に円周状の悪性腫瘍を認めた． スコープが腫瘤を通過できない状態であった。 生検の結果，低分化の印環細胞腺癌であった． 腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）スキャンでは，肝弯曲部に不規則な腸壁の肥厚領域とそれに伴う腺病変が認められたが，遠隔転移は認められなかった． カルシーノエンブリオニック抗原は正常範囲内であった。 術中所見では、腹膜結節が大網に付着し、右腹膜樋に沿って腹膜にスタッドしている島が認められた。 そこで，卵巣全摘出と腹膜部分切除を伴う右半球拡大手術を行い，手術標本の病理学的解析から，肝弯曲部に漿膜面まで浸潤した低分化シグネットリングセル腺癌と診断した（図1）。 44個中7個の所属リンパ節に転移があり，腹膜切除標本で癌腫化が確認された。 また，上行結腸に5個の過誤腫性ポリープを認めた。 5467>
次世代シーケンサーによる46遺伝子の解析でTP53，SMAD4遺伝子変異を認めたが，STK11，PTEN，KRAS，NRAS，BRAF遺伝子は野生型であった。 変異はSMAD4遺伝子のコドン361，エクソン9とTP53遺伝子のコドン273，エクソン8に検出された． また，Hamartomatous polypと発症年齢が早かったため，BMPR1とSMAD4の生殖細胞系列解析が行われたが，変異は検出されなかった．
X線写真上評価可能な病変がないにもかかわらず，癌腫症を考慮し，FOLFOXレジメン（フォリン酸，フルオロウラシル，オキサリプラチン）およびベバシズマブで治療された。 治療11サイクル後に胸部・腹部CTによる再診断を行ったところ、腹膜転移の進行が認められました。 その後、FOLFIRI療法（フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカン）＋cetuximab療法に変更した。 6サイクル後の再診断では、腹膜の病勢が進行していることが示された。 治療法はレゴラフェニブに変更された。 約6週間後の2013年12月、治療にもかかわらず腸閉塞を発症。 閉塞は限局性であると考え、小腸の一部の緩和的切除を計画した。 しかし、再診用CTで病勢進行が確認されたため、外科手術の選択肢はなかった。 その後，患者のパフォーマンスステータスは低下し，支持療法に移行した． 患者はPCAヒドロモルフォンを投与され、ホスピスケアに退院した。 議論
CRCの組織学的サブタイプとしては、古典的な腺癌が最も多く、粘液性サブタイプが10-20%、印環細胞サブタイプが0.9-4%である。 しかし、若年発症の患者では、粘液性分化が 6.5-30.6% に、シグネットリング組織型が 3-33% に見られることがある . CRC と診断された人のうち、50 歳未満の人はわずか 10％ですが、この年齢層での発生率は上昇しています。 1992年から2005年にかけて、20〜49歳の若い男性と女性におけるCRCの発生率は、それぞれ1.5％と1.6％の年率で増加している 。 AYA世代のCRC患者の病理組織学的特徴および臨床的行動は、高齢者のCRCとは異なることが示されている。AYA世代のCRC患者は、遺伝性CRC症候群および炎症性腸疾患の割合が高く、ポリープの割合が低いことが示されている。 さらに、ステージIIIまたはIV、血管リンパ管侵襲、神経周囲侵襲、印環細胞腺癌、遠位腫瘍の位置がより高いことが報告されている。 その多くは遺伝性CRCを含んでおり、真の転帰を混乱させ、矛盾した結果をもたらす可能性がある。 SEERのデータを用いた大規模集団解析では，高齢者と同等以上の生存率が報告されているが，2群間でOSや無再発生存率に有意差はないとする報告もあれば，早期発症群で予後不良とする報告もある。 最近、Fuらは単変量解析で35歳未満のCRC患者の10年OSが35歳以上の患者に比べて低い（38.6%対56.9%、）ことを報告した。 しかし、この効果は腫瘍期を補正した多変量解析では統計的に有意ではなかった()。
SEER 9 Registries DataからのCRC患者の研究では、シグネットリングセル組織型の発生率は<40歳の患者で3.2%、40歳から50歳の患者では1.4%であった。 この組織型は、腫瘍内に過剰な量のムチンが存在することにより、典型的な腺癌と区別される。 時に、ムチンはこれらの腫瘍の細胞内に蓄積し、核を移動させ、その結果、細胞はシグネットリング状になる。 シグネットリング細胞がんは、この特徴的な形態学的特性が腫瘍の50％以上に存在することによって定義される。 シグネットリング細胞がん（SRCC）は、若年、発症時の進行した腫瘍期、遠隔リンパ節転移、およびマイクロサテライト不安定性およびBRAF遺伝子変異の高率とKRAS遺伝子変異の低率などの明確な分子パターンと関連している 。 Chew らと Börger らは、SRCC が腺癌や粘液癌よりも高い T ステージ、より頻繁な結節浸潤、有意に悪い予後と関連することを証明した 。 マイクロサテライト不安定性が高いほど、予後は良好である。
腹膜表面はCRCの一般的な転移部位であり、患者の13%に発生する。 CRCからの腹膜への同時転移は、若年患者およびT期の進行した患者、粘液性腺癌、右側腫瘍、および低分化腫瘍で最も一般的である。 SRCCは腹膜への転移が最も多く（38.7%）、肝臓や肺への転移はまれ（2.9%）で、典型的な腺癌の転移に見られる傾向とは逆である ……。 SRCCの腹膜播種傾向は、加圧により粘液が過剰に産生され、腫瘍細胞が腸壁を通過して腹膜腔に入ることができるためと説明されている 。 さらに、SRCCでは、上皮細胞の極性を維持するE-カドヘリン-カテニン複合体を形成する細胞接着分子E-カドヘリンの発現が著しく低下していることが確認されている。 E-カドヘリンの欠損は、上皮の脱分化や運動性あるいは浸潤性の表現型の獲得につながる。 腺癌よりもSRCCに多く見られる他の転移部位は、心臓、骨、膵臓、皮膚などである . SRCCでは肝/肺転移の割合が低いことが、SRCC患者の治癒切除の成功率がはるかに低いことの原因であると思われる。 腹膜転移を有する患者に対する化学療法は、血行性転移を有する患者と同じ結果をもたらさない可能性があり、生存期間の中央値が約6ヶ月である進行性疾患の患者の予後を悪くしている。 腹膜播種を伴うSRCCの全例で、全身および腹腔内化学療法にもかかわらず、急速な病勢進行が報告されている 。 最近のレビューでは、その侵襲性のため、シグネットリング組織の存在は、温熱腹腔内化学療法（CRS＋HIPEC）を伴う腫瘍減量手術の相対的禁忌であると結論づけている。 このことは、腹膜癌腫を有するSRCC患者にとって、現時点では治療上のデッドエンドであり、今後の研究にとって重要な領域であることを示唆している。
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本症例では、早期発症であることから、素因となる遺伝的な症候群が考えられました。 腫瘍のマイクロサテライトの安定性から，遺伝性CRCの最も一般的な原因であるリンチ症候群の可能性は著しく低い。 本症例では複数の過誤腫性ポリープが確認されたため，若年性ポリポーシス症候群，Peutz-Jeghers症候群，Cowden病などの遺伝性過誤腫性ポリープ病が検討された． STK11とPTENは野生型であり，Peutz-Jeghers症候群やCowden病を示唆する臨床所見はなかった． SMAD4遺伝子は腫瘍で変異していたが、血液検体では変異しておらず、BMPR1遺伝子の変異も見つからなかった。 これらの遺伝子変異は常染色体優性遺伝の家族性若年性ポリポーシス患者の20％に認められることから，この患者は若年性ポリポーシス症候群である可能性は低いと考えられた． さらに，この患者には消化管の他の部位に若年性ポリープはなく，若年性ポリポーシス症候群の家族歴もない． しかし，これらの疾患の可能性を完全に排除することはできない。 まとめ＜729＞＜9818＞今回，腹膜転移を伴う早期発症の印環細胞腺癌の稀で侵攻性の高い症例を報告した。 シグネットリング細胞の組織型は比較的稀であるため，分子および細胞の特性は我々の既存の知識の中で蓄積され始めたところである。 本症例は、本疾患の生物学的および分子生物学的な状況についてさらなる研究の必要性を強調している。