David M. Euhus, MD
Jarenlang na de commercialisering van multigene paneltests voor erfelijk borst- en eierstokkanker syndroom, bleven BRCA1 en BRCA2 de meest frequent geïdentificeerde pathologische varianten. Recente studies hebben aangetoond dat varianten in andere genen dan BRCA1 of BRCA2 nu 56% tot 71% uitmaken van de pathogene varianten die geïdentificeerd zijn bij vrouwen bij wie recent borstkanker is gediagnosticeerd. De meerderheid van deze varianten komen voor in PALB2, CHEK2, of ATM. Artsen die patiënten met deze mutaties adviseren moeten bereid zijn vragen te beantwoorden over risicoverminderende mastectomie, de veiligheid van bestralingstherapie na borstbehoud, het risico van andere soorten kanker, en of de variant in overweging moet worden genomen bij beslissingen over systemische therapieën.
De eerste taak bij confrontatie met een positieve genetische test is het kwantificeren van het kankerrisico. In het algemeen zal het contralaterale borstkankerrisico parallel lopen met het borstkankerrisico dat met een bepaalde mutatie wordt geassocieerd. Er is niet één enkele risicowaarde die aan een gen kan worden toegekend, maar de literatuur geeft een overvloed aan puntschattingen van het risico, waardoor zij een redelijk uitgangspunt vormen om over het risico na te denken.
Puntschattingen van het levenslange borstkankerrisico voor een 40-jarige niet-aangedane vrouw zijn ongeveer 40% voor PALB2, 35% voor ATM, en 22% voor CHEK2 (tabel). De penetrantie varieert echter sterk, afhankelijk van het type variant en de familiegeschiedenis. Frame-shifting nonsense varianten (meestal insertie of deletie van een aantal nucleotiden dat geen veelvoud is van 3, vaak resulterend in een vroeg-stop codon) zijn over het algemeen geassocieerd met een groter risico dan missense mutaties (nucleotide substituties die al dan niet de aminozuursequentie veranderen).
Voor PALB2 varieert het borstkankerrisico van 20% tot 90%. PALB2 wordt in toenemende mate erkend als een gen met een hoog risico, vergelijkbaar met BRCA2. Voor ATM zijn er aanwijzingen dat alleen varianten die in homozygote toestand ataxia-telangiectasia kunnen veroorzaken, meestal nonsense-mutaties, het risico op borstkanker in heterozygote toestand verhogen. Schattingen van het risico op borstkanker voor ATM variëren van 18% tot 60%, afhankelijk van het type variant. CHEK2 lijkt een gen met een matig risico te zijn, met een risico op borstkanker dat varieert van 15% tot 44%, afhankelijk van de specifieke variant en de familiegeschiedenis. Het risico kan meer dan 40% bedragen voor vrouwen met een familiegeschiedenis van borstkanker in eerste- en tweedegraads verwanten. Vrouwen met nonsense-mutaties in PALB2, ATM of CHEK2 en een sterke familieanamnese hebben contralaterale borstkankerrisico’s die een discussie over bilaterale mastectomie rechtvaardigen. Bijna elke vrouw met een PALB2-, ATM- of CHEK2-mutatie zal een risiconiveau bereiken dat bespreking van MRI (magnetic resonance imaging) van de borst rechtvaardigt. Een uitzondering is de veel voorkomende CHEK2-variant, die zelden een levenslang borstkankerrisico van meer dan 20% oplevert.
PALB2-, CHEK2- en ATM-geassocieerde borstkankers zijn gewoonlijk oestrogeenreceptor-positief en vatbaar voor hetzelfde scala aan chirurgische opties als sporadische borstkankers. Patiënten met ataxie-telangiëctasie, veroorzaakt door 2 kopieën van het ATM-gen, zijn overgevoelig voor bestraling, en er is bezorgdheid dat patiënten met borstkanker met 1 kopie van het ATM-gen dat ook zouden kunnen zijn. Eén studie toonde aan dat ATM heterozygoten die werden behandeld met borstbehoud en bestraling van de hele borst een kleine toename vertoonden van het risico op contralaterale borstkanker (odds ratio, 2,8) in vergelijking met vrouwen die geen bestraling ondergingen. Men dacht dat dit effect te wijten was aan de verstrooiing van de bestraling. Anderen hebben gekeken naar acute en vertraagde stralingstoxiciteit in verband met heterozygote ATM-varianten. Deze studies waren niet overtuigend. Op dit moment waarschuwen richtlijnen niet tegen het gebruik van borstconservering en bestralingstherapie bij ATM heterozygoten.
CMPACT OF PATHOGENIC VARIANTS OF PALB2, CHEK2, OR ATM10
aPopulaire puntschatting voor levenslang risico (waargenomen bereik).
bMeest consistent waargenomen
GENEN ACTIEF IN HET BRCA-ASSOCIATED DNA REPAIR PATHWAY10
Naast borstkanker zijn er aanwijzingen dat PALB2, CHEK2, en ATM het risico op andere kankers kunnen verhogen. Het meest opmerkelijk voor PALB2 is alvleesklierkanker en borstkanker bij mannen. Voor CHEK2 gaat het om colorectale kanker en nierkanker. Voor ATM gaat het om eierstokkanker, nierkanker, pancreaskanker en longkanker. Het is belangrijk te beseffen dat er een verschil is tussen een statistisch significant verhoogd risico en een klinisch significant verhoogd risico. Sommigen hebben gepleit voor extra screeningtests als het levenslange risico op een kanker meer dan 5% bedraagt. Dit is niet raadzaam. Voor een succesvolle kankerscreening is een test nodig met een gevoeligheid en specificiteit die zijn afgestemd op de incidentie van occulte ziekte in de gescreende populatie, teneinde een overmaat aan fout-positieven te vermijden. Bovendien moet worden aangetoond dat een goed verdraagbare ingreep de progressie van de betrokken ziekte zal onderbreken indien deze in een vroeg stadium wordt opgespoord. Elke medische test stelt de patiënt bloot aan een zeker risico van schade. Screening kan alleen worden aanbevolen als duidelijk is dat de voordelen groter zijn dan de nadelen. Dit vereist kennis van de waarschijnlijkheid van het voordeel (b.v. minder sterfte) afgewogen tegen de frequentie en ernst van de schade.
Pathway Suggests Therapeutic Implications
Bij voorbeeld, mammografie wordt geassocieerd met een hoge frequentie van lage intensiteit schade (b.v., callbacks, biopsies, en overdiagnose), maar er is overtuigend aangetoond dat borstkanker sterfte vermindert bij vrouwen boven de 50 jaar. Omgekeerd kunnen MRI van de alvleesklier of endoscopische echografie van de alvleesklier bij screening gepaard gaan met grote schade in de vorm van biopsieën van de alvleesklier of onnodige pancreasoduodenectomieën. Indien screening wordt uitgevoerd in een populatie met onvoldoende ziekte-incidentie of indien latere interventies de ziekteprogressie niet op betrouwbare wijze onderbreken, zullen de nadelen veel groter zijn dan de voordelen. Meer testen is niet noodzakelijk beter. Behalve MRI van de borst kan geen speciale kankerscreening worden aanbevolen voor dragers van PALB2-, CHEK2- of ATM-varianten. PALB2, CHEK2 en ATM maken alle deel uit van de DNA-herstelroute die door BRCA1 wordt georkestreerd (figuur). Het is al enige tijd bekend dat BRCA1- en BRCA2-geassocieerde borstkankers tekortschieten in het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken, waardoor ze gevoeliger zijn voor op platina gebaseerde chemotherapie en PARP-remming. Er worden momenteel verschillende klinische proeven uitgevoerd die gebruik maken van deze tekortkomingen in het DNA-herstel. Gebaseerd op het succes met BRCA1- en BRCA2-dragers, evalueren sommige van deze trials ook PALB2-, CHEK2- en ATM-mutatiedragers.
Tumoren met DNA-hersteldefecten die vergelijkbaar zijn met de defecten die worden herkend in BRCA1- of BRCA2-geassocieerde tumoren worden “BRCAness” genoemd, en men denkt dat dit een voorspellende factor is voor de respons op platina-medicijnen en PARP-remmers. Onlangs is erkend dat BRCA1- en BRCA2-geassocieerde borstkankers een verschillend patroon van basissubstitutiemutaties bevatten, dat “signatuur 3” wordt genoemd. PALB2-geassocieerde borstkankers zijn signatuur 3-positief, maar CHEK2- en ATM-geassocieerde borstkankers zijn dat niet. Dit maakt het waarschijnlijk dat een PALB2-mutatie, maar niet een CHECK2- of ATM-mutatie, een speciale gevoeligheid voor op platina gebaseerde chemotherapie voorspelt.
PARP-remmers interfereren met het herstel van DNA-enkelstrengbreuken. Twee nieuwe klassen geneesmiddelen die zich ook richten op het herstel van enkelstrengsbreuken zijn de ATR-checkpoint kinase 1-remmers en de CHK1-remmers. Het is nog niet bekend of ATM- of CHEK2-mutaties responsiviteit op deze middelen voorspellen.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM-mutaties in kanker: therapeutische implicaties. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.