Acute Ischemische Beroerte bij Pediatrische Patiënten

Een 17-jarige jongen met het syndroom van Down was om 23.00 uur voor het laatst normaal en werd om 01.00 uur gevonden met zwakte aan de rechterkant en verslapping van het gezicht. In het plaatselijke ziekenhuis werd een beroerte vermoed en hij werd overgevlogen naar een tertiair zorgcentrum met MRI en neurologische expertise die 24 uur per dag beschikbaar was. Bij aankomst was zijn National Institutes of Health Stroke Scale 12. Hij had een rechter partiële hemianopsie, ernstige rechter hemiparese, matige dysarthrie en afasie. MRI toonde een diffusierestrictie in de linker lentiforme kern en een klein gebied in de voorste temporale kwab met een duidelijke diffusiecoëfficiënt correlaat die suggereert dat er sprake is van acute ischemie. Magnetische resonantie angiografie (MRA) onthulde links midden cerebrale slagader bifurcatie occlusie, en een perfusie scan toonde een grote perfusie / diffusie mismatch (figuur en ). Toestemming werd verkregen van de ouders en intraveneuze weefsel-type plasminogeen activator (tPA) toegediend. Bovendien werd de patiënt onmiddellijk opgenomen voor endovasculaire trombectomie. Conventionele angiogram bevestigd distale midden cerebrale slagader occlusie, en een Solitaire stent retriever werd gebruikt om de linker midden cerebrale slagader rekanaliseren (figuur en ). De patiënt verbeterde dramatisch in de komende paar uur en werd ontslagen met een National Institutes of Health Stroke Scale van 4. De patiënt had een atriumseptumdefect, dat eerder was gerepareerd. Echocardiografie toonde een rechts-naar-links shunt op bubble studie, en hij had vervolgens deze gesloten met behulp van de Amplatzer apparaat. De rest van zijn onderzoek was negatief.

Noot: ten behoeve van deze bespreking definiëren we pediatrische patiënten als <18 jaar, hoewel dit in sommige landen anders kan worden gedefinieerd.

Stroke in Pediatric Patients

Hoewel niet zo prevalent bij pediatrische populaties als bij volwassenen, is beroerte een belangrijke oorzaak van sterfte en invaliditeit bij kinderen. Het behoort tot de top 10 van doodsoorzaken bij kinderen van 5 tot 25 jaar. Verbeterde neuro-imaging heeft geleid tot een verhoogde detectie van ischemische beroerte bij kinderen, en de huidige geschatte incidentie van arteriële ischemische beroerte bij kinderen is 1,6 per 100 000 kinderen/j.1

Oorzaken van beroerte bij kinderen

Oorzaken van beroerte bij kinderen zijn gevarieerd en verschillen van die gezien bij volwassenen. Een of meer risicofactoren kunnen worden geïdentificeerd bij tot drie vierde van de kinderen met ischemische beroerte en een nog groter percentage bij kinderen met hemorragische beroerte. Slechts 10% tot 25% van de beroertes bij kinderen blijft cryptogeen. Hoewel hoge percentages van obesitas bij kinderen en de daarmee gepaard gaande traditionele risicofactoren voor beroertes, zoals hypertensie, diabetes mellitus en hyperlipidemie, hebben geleid tot een toename van het aantal beroertes bij kinderen,1 leveren extra factoren, zoals aangeboren hartziekten, prothrombotische toestanden, niet-atherosclerotische arteriopathieën, hoofd- en halstrauma’s en infecties, een belangrijke bijdrage.1,2

Cardiale aandoeningen worden bij bijna een derde van de patiënten met een beroerte bij kinderen vastgesteld. Belangrijke cardiale risicofactoren zijn aangeboren hartaandoeningen, verworven hartaandoeningen en patente foramen ovale.2 Bovendien zijn evaluatie en behandeling van hartaandoeningen via chirurgie en katheterisatie verantwoordelijk voor een kwart van de ischemische beroertes in deze groep patiënten. Extracorporale membraanoxygenatie en het gebruik van linkerventrikelhulpsystemen zijn ook mogelijke oorzaken.2 Paradoxale embolie door een patent foramen ovale of atriumseptumdefect kan een shunt van rechts naar links mogelijk maken en zijn de meest voorkomende oorzaak van beroertes bij aangeboren hart- en vaatafwijkingen. Cyanotische hartziekte leidt tot polycythemie, waardoor het risico op trombose en ischemie verder toeneemt.

De incidentie van prothrombotische aandoeningen bij kinderen met ischemische beroerte wordt gerapporteerd als hoog als 5% tot 13%,1,2 veel hoger dan gevonden bij volwassen patiënten (4%). De meest voorkomende prothrombotische aandoeningen zijn proteïne C, proteïne S, plasminogeen en antitrombine III deficiënties, antifosfolipide antistoffen, homocystinurie, factor V leiden, en prothrombine G20210A mutaties.2 De meeste patiënten met een prothrombotische toestand hebben een enkele oorzaak, maar in 23% van de gevallen worden meerdere prothrombotische risicofactoren geïdentificeerd.1 In tegenstelling tot volwassenen, bij wie de overgrote meerderheid van gebeurtenissen gerelateerd aan trombofilieën veneus zijn, lijkt er een gelijke incidentie te zijn van arteriële en veneuze gebeurtenissen bij kinderen.2

Sikkelcelziekte is een belangrijke oorzaak van pediatrische beroerte. Kinderen, vooral die <15 jaar, hebben meestal een hoog risico op cerebrale ischemie, terwijl volwassenen met sikkelcelziekte een verhoogd risico op bloedingen hebben. Hoge snelheid op transcraniële Doppler ultrasonografie (>200 cm/s) wijst op stenose en kan worden gebruikt om te voorspellen welke kinderen een hoog risico lopen op een beroerte en profylactische transfusies zouden moeten krijgen om het percentage hemoglobine S te verlagen, waardoor hun risico wordt verlaagd.3 Deze kinderen lopen ook risico op arteriopathieën, zoals moyamoya.

Arteriopathieën zijn de meest voorkomende bronnen van beroerte bij kinderen.2 Vasculitis van de intracraniële vaten secundair aan meningitis, collageen vaatziekte (systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, de ziekte van Behcet), intraveneus drugsmisbruik (meestal cocaïne en amfetamine), en primaire vasculitische aandoeningen zoals polyarteritis nodosa en Wegner arteritis kunnen trombotische occlusie veroorzaken met ischemische beroerte tot gevolg. Ischemisch infarct als gevolg van intracraniële focale arteriopathie na varicella-infectie en herpes zoster ophthalmicus zijn ook belangrijke oorzaken van beroerte bij kinderen. Traumatische arteriële dissectie en daaropvolgende embolisatie, secundair aan sportletsels of ongevallen met motorvoertuigen bij kinderen en adolescenten zijn relatief vaak voorkomende oorzaken van beroerte in deze leeftijdsgroep.1

De ziekte van Moyamoya is een chronische, niet-inflammatoire vasculopathie van de hoofd- en halsvaten, die progressieve stenose en occlusie van de distale interne carotis slagaders/proximale middelste cerebrale slagaders veroorzaakt. Deze erfelijke aandoening is een van de meest voorkomende vasculaopathieën die beroerte bij kinderen veroorzaken en wordt geassocieerd met het syndroom van Down, neurofibromatose type I, en sikkelcelziekte. Chirurgische ingrepen, zoals encefaloduroarteriosynangiose, kunnen voor extra doorbloeding zorgen.2

Stroke Mimics

De diagnose van een beroerte is bijzonder uitdagend bij kinderen vanwege de prevalentie van stroke mimics. Anamnese en lichamelijk onderzoek alleen kunnen geen betrouwbaar onderscheid maken tussen beroerte en mimiek. Neuro-imaging, meestal MRI, is nodig om de diagnose beroerte bij kinderen definitief te stellen. Uit een prospectieve, opeenvolgende cohortstudie bleek dat 30 van 143 (21%) patiënten andere aandoeningen hadden dan een cerebrovasculaire aandoening. Van deze 30 patiënten had 37% goedaardige diagnoses, waaronder gecompliceerde migraine, psychogene zwakte, en musculoskeletale afwijkingen. De overige 67% van de patiënten met een beroerte-imitatie hadden ernstigere aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis, intracraniële hypertensie, postictale verlamming, acute cerebellitis en intracranieel abces.4 Daarentegen bleek slechts 4% tot 9% van de volwassen patiënten met een opnamediagnose beroerte een andere diagnose te hebben.4

Reperfusiestrategieën bij kinderen

De enige door de Food and Drug Administration goedgekeurde therapie voor acute ischemische beroerte bij volwassenen is intraveneuze tPA. tPA is niet rigoureus bestudeerd bij kinderen van <18 jaar, en potentiële voordelen blijven onbewezen. De American Heart Association Stroke Council heeft richtlijnen opgesteld voor het beheer van pediatrische patiënten met een acute ischemische beroerte en heeft het gebruik van intraveneuze tPA buiten klinische studies niet aanbevolen (klasse III, niveau van bewijs C). Helaas zijn klinische trials van pediatrische patiënten moeilijk gebleken vanwege de lage inclusie en is het onwaarschijnlijk dat ze definitief bewijs leveren voor reperfusiestrategieën bij kinderen.

Hoewel individuele case reports voordeel suggereren, hebben prospectieve registries en klinische trials dit niet bevestigd. Casusrapporten van 17 kinderen die werden behandeld met intraveneuze trombolyse (n=6), intra-arteriële trombolyse (n=10), of mechanische trombolyse (n=1) vonden geen symptomatische intracraniële bloedingen. Zestien kinderen (94%) overleefden en 12 (71%) hadden een goede uitkomst (modified Rankin Scale score 0 of 1), wat wijst op een mogelijk gunstige rol van reperfusiestrategieën bij pediatrische beroertes.5 Daarentegen toonde een retrospectieve review van 9257 kinderen aan dat slechts 0,7% van de pediatrische beroertepatiënten trombolyse kregen. Deze patiënten hadden een verhoogde mortaliteit en intracerebrale bloedingen.6 Een nationale studie van 2904 kinderen met ischemische beroertes toonde aan dat 1,6% trombolytische therapie kreeg. Degenen die tPA kregen, werden minder vaak naar huis ontslagen en hadden een hoger sterftecijfer en een grotere afhankelijkheid.7 Belangrijk is dat in deze studies niet werd gecontroleerd voor de ernst van de beroerte, de sterkste voorspellers van het resultaat. De International Pediatric Stroke Study, een multicenter, prospectief register includeerde 687 kinderen met een acute ischemische beroerte. Slechts 2% kreeg tPA (9 kregen intraveneuze tPA, terwijl 6 intra-arteriële tPA kregen). Kinderen die tPA kregen waren jonger, kregen vaker tPA buiten het vastgestelde tijdsbestek voor volwassenen, en hadden meestal slechtere neurologische resultaten dan kinderen in eerder gepubliceerde casusbeschrijvingen. Opgemerkt moet worden dat er een laag aantal patiënten was in de International Pediatric Stroke Study, en de bevindingen bereikten geen statistische significantie.8

De trombolyse in Pediatric Stroke trial trachtte de veiligheid en haalbaarheid van intraveneuze tPA bij kinderen met acute ischemische beroerte te testen. Deze open-label, prospectieve, 5-jarige multicenter internationale veiligheids- en dosis-onderzoeksstudie werd ontworpen om de maximale veilige dosis van intraveneuze tPA (0,75, 0,9, of 1,0 mg/kg) te bepalen voor kinderen van 2 tot 17 jaar binnen 4,5 uur na het begin van de symptomen. Helaas dwong de slechte inclusie tot voortijdige beëindiging van de studie.9

Hoewel de gegevens over het gebruik van intraveneuze tPA schaars zijn, is het bewijs voor endovasculaire therapie nog schetsmatiger. Mechanische reperfusieapparaten (Merci retrievers, Penumbra, en stent retrievers) zijn door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen op basis van gegevens van single-arm studies, waarin werd geconcludeerd dat de apparaten veilig en effectief waren bij het revasculariseren van afgesloten vaten. Pediatrische patiënten waren van deze onderzoeken uitgesloten. Bij gebruik bij kinderen vonden Ellis et al.10 een recanalisatiepercentage (gedeeltelijk of volledig) van 74% met een relatief hoog complicatiepercentage van 29%. De oorzaak van het hoge complicatiepercentage werd niet besproken, maar men kan speculeren dat kleinere pediatrische vaten hier waarschijnlijk toe bijdragen. De meeste patiënten in dit onderzoek kregen alleen intra-arteriële tPA, terwijl een minderheid mechanische trombectomie kreeg.10 Hoewel mechanische trombectomie een optie is voor kinderen met aanzienlijke neurologische stoornissen en arteriële occlusie, blijft het experimenteel en dient het alleen te worden ondernomen wanneer gezinnen zich bewust zijn van de risico’s.

Footnotes