In 2007, rapporteerde Gonzalez J voor het eerst het gebruik van bevacizumab behandeling voor bestraling van hersennecrose. Sindsdien hebben veel studies bevestigd dat bevacizumab een effectieve behandeling is voor bestralingshersennecrose. Echter, de steekproefgrootte in de meeste studies is klein, en veel studies zijn case reports ; als gevolg daarvan blijven veel vragen onbeantwoord. Om onderzoekers een referentie te bieden, bespreken we de literatuur over het gebruik van bevacizumab voor de behandeling van bestralingshersennecrose en vatten we de mechanismen voor, de klinische werkzaamheid van en de huidige problemen met bevacizumab voor de behandeling van bestralingshersennecrose samen.
Mechanismen voor bevacizumab-behandeling van bestralingshersennecrose
Bevacizumab wordt gebruikt voor de behandeling van bestralingshersennecrose op basis van de mechanismen die ten grondslag liggen aan bestralingshersennecrose. Onder de vele theorieën over de ontwikkeling van bestralingshersennecrose, wordt een vasculair mechanisme algemeen aanvaard. Door het effect op het vaatweefsel rond een tumor veroorzaakt straling schade aan het vaatweefsel, gevolgd door een verstoring van de zuurstofdiffusie tussen het weefsel en de vaten en vervolgens weefselhypoxie, die een verhoogde expressie van hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1α teweegbrengt. Vervolgens stimuleren de hypoxie van het tumorweefsel en de verhoogde expressie van HIF-1α reactieve astrocyten tot de afscheiding van de pro-angiogene factor VEGF. Hoge niveaus van VEGF-expressie leiden tot abnormale neovascularisatie, en de gevormde vaten missen een normale vaatstructuur en vertonen een ongeordende en fragiele structuur, evenals een hoge permeabiliteit, wat exsudatie in het omringende weefsel en de ontwikkeling van hersenoedeem bevordert. Gelokaliseerde hoge intracraniële druk wordt veroorzaakt door hersenoedeem, dat op zijn beurt gelokaliseerde ischemie en hypoxie veroorzaakt, resulterend in een vicieuze cirkel van gelokaliseerde hypoxie en, uiteindelijk, ontwikkeling van stralingshersennecrose .
Een recombinant humaan monoklonaal antilichaam, bevacizumab bindt VEGF en voorkomt dat VEGF zijn receptoren (Flt-1 en KDR) bindt op het endotheelceloppervlak, wat een rol speelt bij het snoeien van bloedvaten, het reguleren van vasculaire permeabiliteit, het verminderen van hersenoedeem veroorzaakt door hersennecrose en het behandelen van hersennecrose (Fig. 1). Bovendien heeft de behandeling van hersennecrose met bevacizumab bepaalde voordelen ten opzichte van andere anti-angiogene geneesmiddelen. Ten eerste, voor een effectieve anti-angiogene therapie moeten bloedvaten gedurende een lange periode met anti-angiogene geneesmiddelen worden behandeld. De lange halfwaardetijd (ongeveer drie weken) van bevacizumab is ideaal. Ten tweede is bevacizumab gemakkelijk toe te dienen, is een relatief lang doseringsinterval mogelijk en hoeft het niet continu te worden gebruikt. Daarom is bevacizumab een doelgericht en voordelig geneesmiddel voor bestralingshersennecrose.
Mechanismen voor de behandeling met bevacizumab van bestralingshersennecrose
De pathologische verandering in necrotisch weefsel is echter onomkeerbaar, en volledig necrotisch hersenweefsel heeft geen bloedvaten, waardoor anti-angiogene therapie niet mogelijk is. Tijdens de behandeling van necrose van de hersenen richt bevacizumab zich op de bloedvaten rond het necrosegebied en kan het alleen een hersenoedeem veranderen dat wordt gevormd door nieuwe bloedvaten, niet door necrose. Daarom blijven de plaatselijke ischemie en hypoxie onveranderd zolang de pathologische basis voor de necrose blijft bestaan. Na het staken van bevacizumab zou de expressie van HIF-1α weer kunnen toenemen in het weefsel rondom de necrose, waardoor de vicieuze cirkel opnieuw wordt gevormd en uiteindelijk opnieuw hersennecrose optreedt.
Efficiëntie van de bevacizumab behandeling voor hersennecrose
2.1 Samenvatting van studies over bevacizumab-behandeling van hersennecrose
In 2007 rapporteerde Gonzalez J voor het eerst over de werkzaamheid van bevacizumab-behandeling van bestralingshersennecrose, wat ondanks de kleine steekproefgrootte een belangrijke baanbrekende studie blijft. Sindsdien zijn er meer dan een dozijn studies gepubliceerd over het gebruik van bevacizumab voor de behandeling van hersennecrose. Klinische studies naar hersennecrose verschillen echter van studies naar de behandeling van kanker, omdat hersennecrose een bijwerking is, en de incidentie ervan bij klinische behandelingen tot een minimum moet worden beperkt. Als gevolg hiervan hebben studies naar bestralingshersennecrose meestal betrekking op een klein aantal gevallen. Naast verscheidene case reports, hebben slechts ongeveer 9 studies meer dan 5 gevallen geïncludeerd (tabel 1) . Gebaseerd op deze studies, hoewel een pathologische biopsie de gouden standaard is voor de diagnose van bestralingshersennecrose, worden de meeste gevallen gediagnosticeerd op basis van beeldvorming omdat het verkrijgen van een klinische biopsie moeilijk is. De dosis bevacizumab is gewoonlijk 5-10 mg/kg, q2-4w, en patiënten krijgen ten minste 2 doses. Bevacizumab is zeer doeltreffend voor de verbetering van de KPS-score, de symptomen en de MRI-beeldvorming van de patiënt; verder zijn de bijwerkingen mild en zijn graad 3 (of hoger) bijwerkingen zeldzaam. Vele klinische studies hebben de klinische werkzaamheid van het gebruik van bevacizumab voor de behandeling van bestralingshersennecrose verder vastgesteld, hetgeen een rol voor bevacizumab bij de behandeling van bestralingshersennecrose bevestigt. De meeste studies tonen aan dat bevacizumab een goede werkzaamheid op korte termijn vertoont voor de behandeling van bestralingshersennecrose; deze studies hebben echter de volgende nadelen. ①Bevacizumab behandeling werd gestart direct na een bestralingshersennecrose diagnose zonder te onderzoeken of bevacizumab behandeling van de necrose noodzakelijk was. ②Screening was in bepaalde gevallen onvoldoende, en goede observaties waren onmogelijk door de korte overleving bij bepaalde patiënten. ③De studies kenmerken zich door een korte follow-up periode en, in de meeste gevallen, alleen korte-termijn veranderingen in bestralingshersennecrose; noch ontwikkeling noch veranderingen in lange-termijn hersennecrose progressie werden waargenomen. Relatief weinig studies hebben melding gemaakt van resistentie tegen bevacizumab. De werkzaamheid op korte termijn van de behandeling met bevacizumab tegen bestralingshersennecrose is dus vastgesteld, maar de behandeling is niet perfect, vooral gezien het gebrek aan langetermijnwaarnemingen voor bestralingshersennecrose na het staken van de behandeling met bevacizumab.
Nadat bevacizumab is gestaakt, zou hersennecrose kunnen recidiveren, en de pathologische verandering in necrotisch weefsel is onomkeerbaar
Zoals hierboven vermeld, richt bevacizumab zich op de bloedvaten rond het necrosegebied, niet op de necrose; daarom, in theorie, is het onvermijdelijk dat necrose terugkomt. In veel studies is melding gemaakt van het terugkomen van hersennecrose nadat bevacizumab is gestaakt. Echter, hersennecrose recidief na behandeling heeft duidelijk niet voldoende aandacht getrokken, omdat bijna alle studies zich hebben gericht op de werkzaamheid van bevacizumab, en slechts 1 case report zich richtte op bestraling hersennecrose recidief . Jeyaretna DS gaf een alternatieve verklaring voor 1 patiënt met een recidief van bestralingshersennecrose. Een patiënt werd behandeld voor bestralingshersennecrose met bevacizumab in een dosis van 5 mg/kg, q2w, gedurende 4 cycli. De patiënt vertoonde aanvankelijk aanzienlijke verbetering; een MRI-scan die 5 maanden na het begin van de behandeling met bevacizumab werd gemaakt, toonde echter een recidief. Het recidief werd in verband gebracht met overmatig snoeien van bloedvaten als gevolg van overmatige bevacizumab-behandeling, waardoor de ischemie en hypoxie in het oorspronkelijke hersennecrosegebied verergerden en de hersennecrose verergerde. In ons onderzoek hebben 14 patiënten zich ingeschreven voor deze studie om bevacizumab te ontvangen aan 5 mg/kg, q3-4w, gedurende ten minste 3 cycli (3-10 cycli). Onder de 13 patiënten die reageerden op de bevacizumab behandeling, vertoonden 10 patiënten een recidief van de bestralingshersennectrose nadat bevacizumab was gestaakt (tabel 1). Onderzoekers hebben verschillende meningen over de mechanismen die ten grondslag liggen aan het terugkomen van necrose van de bestralingshersenen, en wij zijn van mening dat pathologische veranderingen ten gevolge van necrose onomkeerbaar zijn. Dus als necrose eenmaal is ontstaan, kan geen enkele medische behandeling het hersenweefsel regenereren of de necrose doen verdwijnen. Bovendien, zolang de pathologische basis voor necrose blijft bestaan, zullen zich reactief nieuwe bloedvaten vormen rond het necrosegebied, en er kan weinig worden gedaan om dit pathologische proces te veranderen.
Samenvattend vormen de anti-angiogene effecten van bevacizumab de basis voor het werkingsmechanisme van bevacizumab. Bevacizumab vermindert nieuwe vaatpermeabiliteit en hersenoedeem, waardoor de symptomen van hersennecrose worden verlicht, wat een goed klinisch resultaat oplevert, de problemen van de patiënt aanpakt en de kwaliteit van leven verbetert.Echter, gezien de onomkeerbaarheid van bestralingshersennecrose of over-pruning van vaten rond het necrosegebied door bevacizumab en, dus, verergering van gelokaliseerde ischemie en hypoxie, zijn verdere exploratie en aandacht nodig om het recidief van bestralingshersennecrose aan te pakken nadat bevacizumab is gestaakt.
Current issues in bevacizumab treatment of brain necrosis
Diagnosis of radiation brain necrosis: Is it a brain radiation necrosis?
Pathologische diagnose blijft de gouden standaard voor het diagnosticeren van bestralingshersennecrose; er blijven echter veel praktische problemen in de klinische praktijk. Ten eerste, voor stereotactische radiotherapie, zijn veel hersentumoren dicht bij de schedelbasis of bevinden zich in belangrijke functionele gebieden, die chirurgische resectie evenals stereotactische biopsie en, bijgevolg, een pathologische diagnose elimineren. Ten tweede zijn weinig patiënten bereid om na stereotactische radiotherapie een biopsie te ondergaan. Ten derde is het mogelijk dat een stereotactische biopsie geen volledig pathologisch beeld van het tumorweefsel geeft. Bovendien is het moeilijk om patiënten met meerdere intracraniële metastasen die een palliatieve behandeling ondergaan te vragen een craniotomie te ondergaan om de diagnose te bevestigen indien hersennecrose wordt vermoed, en bij dergelijke patiënten is een craniotomie niet in overeenstemming met het doel van de behandeling, namelijk verlenging van de overleving en verbetering van de kwaliteit van leven. Hoewel een pathologische diagnose de gouden standaard is voor het diagnosticeren van bestralingsnecrose van de hersenen, is deze moeilijk te implementeren in de klinische praktijk. Daarom is een uitgebreide beeldvormingsmodaliteit de meest praktische en gebruikelijke diagnostische methode voor bestralingshersennecrose in de klinische praktijk. De meeste studies hebben ook gebruik gemaakt van beeldvormende diagnoses gebaseerd op de werkelijke omstandigheden in de klinische praktijk. Echter, met name de veranderingen in de beeldvorming van hersennecrose moeten regelmatig worden gecontroleerd, en verschillende beeldvormingsmethoden moeten worden gebruikt om hersennecrose te bevestigen en hersennecrose te onderscheiden van tumorrecidief. Verder wordt een pathologische diagnose nog steeds aanbevolen (indien van toepassing) in individuele gevallen die moeilijk te diagnosticeren zijn. Ten tweede moet bij bestralingsnecrose onderscheid worden gemaakt tussen hersennecrose en pseudoprogressie na behandeling. Pseudoprogressie verwijst naar een toename van de omvang van nieuwe ontwikkeling of enhancement rond de recent behandelde hersentumor. Dit beeld lijkt aanvankelijk op tumorprogressie, maar verbetert of stabiliseert zich op vervolgbeelden, meestal na temozolomide (TMZ) en bestralingstherapie. Als oorzaak wordt lokale ontsteking beschouwd, veroorzaakt door radiotherapie en chemotherapie, hersenoedeem en voorbijgaande permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière, leidend tot regionale hyperenhancement. Bij beeldvorming treden meestal dikke en pluizige verhogingen op langs de rand van de laesie, en het schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC)-signaal is hoger en het cerebrale bloedvolume (rCBV)-signaal is lager. Pseudo-progressie treedt gewoonlijk op binnen 2 maanden na de behandeling, wat vroeger is dan de typische periode van door bestraling veroorzaakte hersennecrose na radiotherapie alleen. Door straling veroorzaakte hersennecrose treedt gewoonlijk 10 maanden na de radiotherapie op en is een late complicatie van radiotherapie. Tegelijkertijd wordt radioactieve hersennecrose over het algemeen gekenmerkt door map-achtige versterking op versterkte nucleaire magnetica, vergezeld van metabole veranderingen in spectrale analyse, die onderscheidende kenmerken zijn van pseudoprogressie .
Indicaties voor bevacizumab-behandeling van bestralingshersennecrose: Als het een bestralingshersennecrose is, moet het dan worden behandeld met bevacizumab?
Alle eerdere studies hebben bevacizumab gebruikt onmiddellijk na een bestralingshersennecrose-diagnose, en de vraag blijft of deze aanpak geschikt is. Er zijn geen studies die indicaties voor de behandeling met bevacizumab hebben gerapporteerd. Het verduidelijken van het behandelingsdoel van bestralingshersennecrose is de sleutel tot het begrijpen van de behandelingsindicaties voor bevacizumab. In tegenstelling tot de behandeling van tumoren, is het doel van de behandeling van bestralingshersennecrose niet het verlengen van de overleving, maar het verminderen van de symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Bovendien vertonen niet alle patiënten met bestralingshersennecrose symptomen. Ongetwijfeld vereist symptomatische bestralingshersennecrose behandeling, maar hoe moet asymptomatische bestralingshersennecrose (of nadat de symptomen onder controle zijn) worden behandeld? Gezien het doel van de behandeling met bevacizumab is de belangrijkste indicatie voor het gebruik van bevacizumab de behandeling van bestralingshersennecrose symptomen. Wij adviseren behandeling alleen bij symptomatische patiënten en monitoring van asymptomatische patiënten, zelfs als beeldvorming hersennecrose suggereert.
Optimalisatie van de toediening van bevacizumab: Als het wordt behandeld met bevacizumab, hoe te gebruiken?
Optimalisatie van bevacizumab-toediening is complex en betreft dosis, behandelingsverloop en criteria voor discontinuering. Ten eerste, wat de dosis betreft, hebben onderzoekers in eerdere studies verschillende doses bevacizumab gebruikt (2,5-10 mg/kg). Op dit moment is er geen consensus over de dosis, en de meeste studies hebben aangetoond dat bevacizumab een goede klinische werkzaamheid heeft. Sommige onderzoekers zijn van mening dat hogere doses effectiever zijn bij het beheersen van hersennecrose, maar gezien de vasculaire mechanismen van hersennecrose en de kenmerken van anti-angiogene therapie, zijn wij van mening dat de behandelingsduur belangrijker is dan de plasmaconcentratie. Bovendien bevelen wij in de klinische praktijk lage doses bevacizumab aan vanwege de daarmee gepaard gaande behandelingskosten. Wat het behandelingsverloop betreft, kregen patiënten in eerdere studies doorgaans om de 2-4 weken bevacizumab gedurende ten minste twee doses (geen maximum). Momenteel heeft het veld geen uniforme standaard voortgebracht. Omdat het doel van de behandeling met bevacizumab verlichting van de symptomen is en niet verlenging van de overleving, stellen wij voor dat patiënten worden behandeld totdat de symptomen zijn verlicht en de beeldvorming verbetert; de behandeling moet dan worden gestaakt en niet worden gebruikt als een behandeling op lange termijn. Bij patiënten met een recidief moeten symptomatische patiënten worden behandeld, terwijl asymptomatische patiënten en patiënten met een langdurige stabiliteit van de hersennecrose geen behandeling behoeven. Verder hebben studies resistentie tegen anti-angiogene geneesmiddelen gerapporteerd; momenteel zijn er echter geen studies die resistentie tegen bevacizumab bij patiënten met bestralingshersennecrose hebben gerapporteerd. Bij resistentie tegen bevacizumab blijft de vraag bestaan of bevacizumab moet worden gestaakt (en de patiënt moet worden gecontroleerd) en opnieuw moet worden gegeven bij progressie of dat onderhoudstherapie moet worden gegeven na effectieve behandeling van hersennecrose; clinici moeten aandacht besteden aan deze kwestie. Uit onze casusgegevens blijkt dat herbehandeling met bevacizumab niet effectief was vanwege de mogelijkheid van resistentie tegen bevacizumab bij progressie van hersennecrose na langdurig gebruik van bevacizumab . Bovendien meldde JCO dat overmatige bevacizumab-behandeling overmatig snoeien van bloedvaten kan veroorzaken, waardoor plaatselijke ischemie en hypoxie van het necrosegebied verergeren en hersennacrose opnieuw optreedt. Voor kankerpatiënten kan bevacizumab-behandeling tot de hersennecrose voortschrijdt dus meer kwaad dan goed doen. Verder is er bij resistentie tegen bevacizumab geen alternatief beschikbaar om bestralingshersennecrose te behandelen, wat inconsistente klinische behandelingen oplevert en de klinische werkzaamheid beïnvloedt.
Preventie is de beste behandeling: Hoe bestralingshersennecrose te voorkomen?
Bestralingshersennecrose is een complicatie; de belangrijkste behandeling is dus het verminderen van de incidentie van hersennecrose. Een uitdaging voor stereotactische radiotherapie is hoe goed hersenweefsel hoge-dosis radiotherapie verdraagt. Momenteel is er geen consensus over de invloed van tumor- en behandelingsfactoren, zoals behandelvolume, tumorgesegmentatie en tumordosis, op de incidentie van hersennecrose. Studies in het Tumorziekenhuis van Tianjin tonen aan dat het aantal doses, of hele-hersen bestraling wordt gebruikt en radiotherapie BED factoren zijn die de incidentie van bestralingshersennecrose beïnvloeden. De receiver operating characteristic (ROC) curve laat zien dat radiotherapie BED de enige goede voorspellende factor is voor bestralingshersennecrose. Op basis van het aantal doses berekend vanaf de drempelwaarde BED dosis (> 7410 cGy) van bestralingshersennecrose, en wij bevelen ook het volgende aan in de klinische praktijk . Kortom, preventie is de beste behandeling, en het gebruik van de juiste voorgeschreven dosis op basis van historische gegevens en de toestand van de patiënt is een sleutel tot het verminderen van de incidentie van bestralingshersennecrose.