In maart 1883 nam de Delaware State Legislature een wet aan waarbij de Wilmington Board of Park Commissioners werd opgericht. Tien onbezoldigde mannen werden in de raad benoemd om de parken van Wilmington te plannen en aan te leggen. Uiteindelijk leverde hun inspanning de Brandywine, Rockford en Canby parken op.
De commissarissen huurden Frederick Law Olmsted, de beroemde landschapsarchitect, in om de beste plekken voor deze parken te vinden. Hij stelde voor dat de stad land aan beide zijden van de Brandywine River zou kopen.
Aan de overkant van de rivier, waar nu de dierentuin is, woonde een Ier genaamd Archibald Rowan. Hij maakte de eerste bedrukte stof in Delaware. Op het land waar nu de dierentuin is, was een openbaar amfitheater waar mensen naartoe gingen om beroemde redenaars uit hun tijd te horen. Onder hen waren Daniel Webster, John C. Calhoun en Henry Clay. Er wordt zelfs gezegd dat George Washington tijdens de Amerikaanse Revolutie zijn troepen verzamelde op het veld boven de dierentuin bij de Washington Street Bridge. In 1904 kwam Dr. James H. Morgan naar de Raad van Parkcommissarissen met het idee om een dierentuin in Wilmington te beginnen. Hij kon een aantal dieren schenken als de commissie zou betalen voor de onderkomens en omheiningen. De grenzen van de dierentuin waren heel anders dan tegenwoordig. Het belangrijkste gebied van de dierentuin was het gebied van de oude berenkuil (tegenover de huidige Andes-condorententoonstelling) en het Exotic Animal House, en strekte zich uit langs de rivier. Eenden en ganzen, Belgische hazen, een zeeschildpad en een zeemeeuw behoorden tot de oorspronkelijke collectie.
De woonwijk achter de dierentuin werd beschouwd als Washington Heights en de burgerlijke vereniging hielp bij het beheer van de dierentuin. In 1905 veranderde de organisatie haar naam in de Wilmington Free Zoological Association, en de Wilmington Zoo was geboren.
Vele dieren kwamen en gingen uit de dierentuinfamilie. Tussen 1921 en 1928 had de dierentuin donaties van elf elanden, drie buffels, twee adelaars, vijf apen, geiten, twee zwarte beren, eenden, papegaaien, twee wasberen, een bosmarmot, en drie alligators. In 1928 werd de oude berenkuil opgevuld en werden er drie nieuwe berenkooien gebouwd. Deze staan vandaag de dag nog steeds in de hoofddierentuin, naast het administratiegebouw. In deze periode werd het comfort station (Exotic Animal House) veranderd in een apenhuis met grote draadkooien waarin o.a. mangabeeën, makaken en doodshoofdaapjes werden gehuisvest.
De volgende grote verandering vond plaats in 1950 toen de vereniging besloot een kinderboerderij te bouwen. Het kindergedeelte moest een sprookjesthema krijgen met aquaria, kleine huisjes en een vogelreservaat. R.R. Carpenter zamelde geld in door de opbrengst van de familie-avond van de Philadelphia Phillies te doneren.
In 1952 werd de eerste spade in de grond gestoken. De Wilmington Lions Club was ook een belangrijke fondsenwerver voor het project. Er waren elf kleine gebouwen, elk gericht op een ander Moeder de Gans karakter. Alle gebouwen waren vrolijk beschilderd en herbergden boerderijdieren die elk voorjaar door boeren uit de omgeving werden geschonken. Deze ruimte bevond zich in het verre gedeelte van de dierentuin waar nu de capibara en de otters worden gehouden. In het eerste jaar van de kinderboerderij kwamen er 46.000 bezoekers. Het themagedeelte bleef tot het eind van de jaren 1970 in zijn oorspronkelijke vorm bestaan.
In 1963 was de hoofddierentuin in verval geraakt en werd gedwongen te sluiten terwijl de kinderboerderij open bleef. In 1971 nam New Castle County de dierentuin over en nam Hans Rosenberg in dienst als opzichter. Hij breidde de collectie van de dierentuin uit, maar hield het Apenhuis gesloten voor het publiek, hoewel er nog steeds dieren werden gehuisvest.
In 1979 nam Tom Skeldon de plaats van Hans Rosenberg in en ontwikkelde de Delaware Zoological Society. In deze periode werd het administratiegebouw met kantoren en een keuken gebouwd. De tijgertentoonstelling werd gebouwd waar een oude eendenvijver had gelegen.
Nancy Falasco werd in 1981 directeur van de dierentuin. Ze kwam oorspronkelijk bij de dierentuin in 1978 als dierentuin curator. Ze was bijna 37 jaar werkzaam in de Brandywine Zoo tot aan haar pensionering in april 2013.
Er werd een nieuw masterplan bedacht en uitgevoerd. De oude gevels van de kinderboerderij werden afgebroken en er werden nieuwe tentoonstellingen ontwikkeld. Er werd gekozen voor een Noord- en Zuid-Amerikaans en gematigd Aziatisch thema. Kapitaalsverbeteringen werden voortgezet met de bouw van de rivier otter tentoonstelling, een nieuw dierenziekenhuis, uitbreiding van de tijger tentoonstelling, nieuwe ingang, en nieuwe toiletten. Verbeteringen bleven plaatsvinden.
De Brandywine Zoo vierde in 2005 haar 100-jarig bestaan. Vele generaties van de regionale gemeenschap vierden dit door de dierentuin opnieuw te bezoeken en hun gevoelens van genegenheid voor de dieren te delen en het belang te benadrukken van de Brandywine Zoo in hun vormingsjaren door hen te laten kennismaken met de rol die mensen hebben in het overleven van soorten en het behoud van het milieu