(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferatie is een fysiologisch proces van celdeling dat in bijna alle weefsels voorkomt en leidt tot een toename van het aantal cellen. Mitose is de belangrijkste manier voor eukaryoten om cellen te delen, zoals meercellige organismen in een mitotische manier om het aantal somatische cellen te verhogen. Tijdens de mitotische celdeling deelt een enkele moedercel zich om twee dochtercellen te produceren ter vervanging van cellen die gewond zijn geraakt of zijn afgestorven, zodat de celproliferatie wordt bepaald door het evenwicht tussen celdelingen en celverlies door celdood of differentiatie. Het proces van celproliferatie speelt een sleutelrol vanaf het moment van embryogenese tot de ontwikkeling van het hele organisme van een- of tweecellige embryo’s en blijft zijn kritische rol spelen bij het handhaven van de volwassen weefselhomeostase door de oude cellen te recyclen met nieuwe cellen.
Overzicht van celproliferatie
De vroege ontwikkeling wordt gekenmerkt door de snelle proliferatie van embryonale cellen, die vervolgens differentiëren om de vele gespecialiseerde celtypen te produceren die de weefsels en organen van meercellige dieren vormen. Naarmate de cellen zich differentiëren, neemt de snelheid van hun proliferatie gewoonlijk af, en de meeste cellen in volwassen dieren blijven steken in het G0-stadium van de celcyclus. Enkele soorten gedifferentieerde cellen delen zich nooit meer, maar de meeste cellen zijn in staat de proliferatie te hervatten wanneer dat nodig is om cellen te vervangen die verloren zijn gegaan als gevolg van verwonding of celdood. Bovendien delen sommige cellen zich het hele leven door om cellen te vervangen die bij volwassen dieren een hoge omloopsnelheid hebben. De celproliferatie wordt dus zorgvuldig afgewogen tegen de celdood om een constant aantal cellen in volwassen weefsels en organen te handhaven.
In het algemeen kunnen de cellen van volwassen dieren met betrekking tot de celproliferatie in drie categorieën worden ingedeeld.
- De eerste categorie, zoals menselijke cardiomyocyten, is niet langer in staat om te prolifereren. Zij worden geproduceerd, gedifferentieerd en behouden gedurende het hele leven van het organisme tijdens de embryonale ontwikkeling. Zij zullen nooit worden vervangen, zelfs als zij door verwonding verloren zijn gegaan.
- In tegenstelling tot de eerste categorie, kan de tweede de proliferatie hervatten wanneer zij het G0-stadium van de celcyclus binnengaan, met inbegrip van huidfibroblasten, gladde spiercellen, de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden, en de epitheelcellen van de meeste inwendige organen, zoals de lever, de alvleesklier, de nieren, de longen, de prostaat, en de borst.
- De derde categorie, die bloedcellen, epitheelcellen van de huid en de epitheelcellen van het spijsverteringskanaal omvat, heeft een korte levensduur en moet bij volwassen dieren door voortdurende celproliferatie worden vervangen. De volledig gedifferentieerde cellen in de volwassen dieren groeien niet uit zichzelf. In plaats daarvan worden zij vervangen via de proliferatie van cellen die minder gedifferentieerd zijn, stamcellen genoemd.
Regulering van celproliferatie
- Groeifactoren
Een breed scala van groeifactoren combineert met de receptor tyrosine kinasen (RTK’s), die het tweede belangrijke type celoppervlaktereceptoren zijn, om de celproliferatie, -differentiatie en -overleving te regelen.
Fibroblast-groeifactoren (FGF’s) zijn een familie van groeifactoren die betrokken zijn bij wondgenezing en angiogenese. Van de verschillende leden van deze familie is aangetoond dat FGF-2 en FGF-4 de proliferatie van menselijke cellen in vitro verhogen. FGF signaleert proliferatie via de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) cascade in verschillende celtypes.
FGF’s binden fibroblast-groeifactorreceptoren (FGFR’s), epidermale groeifactoren (EGF’s) binden epidermale groeifactorreceptoren (EGFR’s), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en platelet-afgeleide groeifactor (PDGF) binden PDGFR, en hepatocyte-groeifactor (HGF) bindt c-Met, waardoor fosfoinositide-3-kinase (PI3K) wordt geactiveerd, PIP2 wordt omgezet in PIP3 en Akt/protein kinase B (PKB) en het mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) Erk worden geactiveerd. Gefosforyleerd Erk komt ofwel in de celkern terecht en activeert transcriptie van cellulaire proliferatiegenen zoals c-myc, of activeert downstream receptoren zoals Rsk die vervolgens proliferatiegenen activeren.
- Bone morphogenetic protein (BMP)
Bone morphogenetic protein (BMP), behorend tot de TGFβ superfamilie, zijn bekend om hun invloed op de botvorming. Zowel BMP-2 als BMP-3 kunnen de proliferatie van cellen verhogen. Aangezien al deze factoren de botvorming in een verschillend tempo beïnvloeden en sommige een groter effect op de proliferatie hebben, kunnen synergetische paren van deze groeifactoren worden gebruikt in optimale doses en op specifieke punten tijdens het botregeneratieproces.
Serine speelt ook een essentiële rol bij de synthese van biomoleculen die de celproliferatie ondersteunen. TGFβ-signalering vindt plaats wanneer TGFβ of factoren van de familie een type II serine-threonine kinase receptor bindt die een ander dergelijk transmembraaneiwit (receptor I) rekruteert. Receptor I fosforyleert de primaire intracellulaire stroomafwaartse moleculen SMAD’s, waardoor deze naar de kern worden getranslokeerd en specifieke gentranscriptie optreedt. Receptor I kan ALK-1, ALK-2, ALK-3 of ALK-6 zijn, die SMAD 1, SMAD 5 en SMAD 8 signaleren, of kan ALK-4, ALK-5 of ALK-7 zijn, die SMAD 2 en SMAD 3 signaleren. Signalering via SMAD 1, SMAD 5 of SMAD 8 is vereist voor chondrocytdifferentiatie, terwijl signalering via SMAD 2 of SMAD 3 chondrocytdifferentiatie blokkeert. TGFβ en leden van deze groeifactor familie kunnen ook signalen afgeven via de mitogen-activated protein kinase (MAPK), Rho GTPase en phosphoinositide-3 kinase (PI3K) pathways. De mitogene effecten van BMP-3 daarentegen blijken te worden gemedieerd door TGFβ/activine signalering en niet door een van de MAPK signaleringsroutes, waarbij ALK-4 en SMAD 2 en SMAD 3 de belangrijkste betrokken spelers zijn.
- Notch1 intracellulair domein (NICD)
Notch-signalering wordt voornamelijk geactiveerd wanneer liganden van de DSL-familie (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) Notch-receptoren op aangrenzende cellen activeren. Dit veroorzaakt het vrijkomen en de nucleaire lokalisatie van het Notch intracellulaire domein (NICD), dat samen met transcriptionele regulatoren de expressie van doelgenen wijzigt. Aangetoond is dat over-expressie van het Notch1 intracellulaire domein (NICD) de celproliferatie remt en het neuro-endocriene fenotype van medullaire schildklierkankercellen verandert.
Celproliferatie in de pathofysiologie
Kanker kan het gevolg zijn van de abnormale proliferatie van elk celtype. Het belangrijkste onderscheid voor de patiënt is tussen goedaardige tumoren, die beperkt blijven tot hun plaats van oorsprong, en kwaadaardige tumoren, die normale weefsels kunnen binnendringen en zich over het hele lichaam kunnen verspreiden. PSAT1 is het eiwitcoderende gen van fosfoserine aminotransferase, dat de biosynthese van serine katalyseert. Eerdere studies hebben aangetoond dat PSAT1 een vitale rol speelt bij de celproliferatie, aangezien het als oncogen fungeert in colonkanker en niet-kleincellige longkanker (NSCLC). PSAT1 wordt overgeëxpresseerd in colonkanker waar het bijdraagt tot celproliferatie en chemo-resistentie, wat resulteert in een slechte prognose. PSAT1 is significant geupreguleerd in ER-negatieve borstkanker en was gecorreleerd met een slechte prognose voor patiënten. Bovendien bleek PSAT1 gereguleerd te worden door ATF4, dat vervolgens de GSK-3β/β-catenine pathway activeerde. Dit resulteerde in de verhoging van cycline D1 expressie en de bevordering van celproliferatie. Statistische analyse van vele resultaten toonde aan dat PSAT1 up-regulatie gecorreleerd was met tumorontwikkeling en slechte prognose. Deze observaties hebben ons ertoe aangezet te speculeren over de rol van PSAT1 in de initiatie en ontwikkeling van ER-negatieve borstkanker.