Calcium Channel Blockers Poisoning

Bulletin (januari-maart 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamilgevoelige ventriculaire tachycardie กับ Wolffe-Parkinson-White-syndroom รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น ventriculaire tachycardie มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Bij bewustzijn, andere binnen normale grenzen
LABORATORIUM: CBC: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 cellen/mm3 (N 47%, L 42%), bloedplaatjes 340.000/103 cellen/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, plasma glucose 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น breed QRS-complex tachycardiesnelheid ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น sinusstilstand met versneld junctioneel ritme และมี delta wave ได้ให้ 10% calciumgluconaat 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normaal sinusritme ต่อมาเกิด junctioneel ritme ีอีกและเปลี่ยนเป็น normaal sinusritme กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White-syndroom ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม calciumkanaalblokkers โดยมี milde voorbijgaande hypotensie และ junctioneel ritme ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตาการ ผู้ป่วยตอบสนองตอการักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ sinusstilstand ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normaal sinusritme ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Calciumkanaalblokkers (CCB’s) เป็นยาที่ใช้ใน การักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCB’s แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ -. กลุ่ม fenylalkylamines ได้แก่ verapamil – กลุ่ dihydropyridines ได้แก่ nifedipine – กลุ่ม benzothiazines ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCBs ท่อาจเรียเป็น tweede generatie ที่ออกฤทธิ์ selectief ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCB’s เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipine, nicardipine, nitrendipine ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridines ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี orale biologische beschikbaarheid ประมาณ 15-30% เพราะมี first-pass-effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipine ที่มี oral bioavailability ประมาณ 60-70% CCB’s มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น inactieve metabolieten และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCB’s ยังมีในรูปของ slow-releasetablet ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCB’s จะไปขัดขวาง voltage-afhankelijk traag calciumkanaal ทำให้ extracellulair calcium ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ intracellulair calcium โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลง นอกจากนี้การไหลเข้า (influx) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น pacemaker ทำให้เกิด elektrische impuls ดังนั้น CCB’s จะไปขัดขวาง fase 0 depolarisatie และ fase 2 plateau พบว่า CCB’s ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alfa-adrenerge receptor อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCB’s ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatatie) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-knooppunt และ AV-knoop เกิดเป็น bradyarrhithmia และ nodal conduction block
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (contractiliteitsdepressie van het myocard) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCB’s ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridines มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาีท่อยู่ในรูป slow-release tabletten จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCB’s ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradycardie, asystole, AV-geleidingsblok, idioventriculair ritme, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลวนอกจากนี้ยังมี metabolic acidosis ที่เป็น lactic acidosis จาก lage weefselperfusie, hyperglykemie จาการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (EKG-monitoring) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (screening) จะตรวจไม่พบ CCB’s แต่สามารถตรวจหาระดับ CCB’s ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipine ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCB’s ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการรทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจการรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มี00ัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortale ballonpomp สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropine หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ cardiac pacing การักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dosis actieve kool สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก slow-tabletten met vertraagde afgifte ให้พิจารณาทำ volledige darmspoeling และเนื่องจาก CCB’s มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodialyse และ/หรือ hemofiltratie จึงไม่นาได้ประโยชน์ การักษาท่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่ีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% calciumchloride (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% calciumgluconaat (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีี่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hypercalcemie ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ myocardiale depressie จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipine และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagon จะจับกับ catecholamine-onafhankelijke receptor และ กระตุ้น adenyl cyclase ให้สร้าง intracellulaire cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี calcium flux เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง calcium kanaal นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridine เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopyridine มีฤทธิ์เพิ่ม calcium influx และลด potassium influx
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Vergiftiging door calciumantagonisten: Ervaring met verapmil, diltiazem en nifedipine. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxiciteit en behandeling. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blockers. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.