Een specifieke deletie op chromosoom 15 komt voor bij één procent van de mensen met een veel voorkomende vorm van epilepsie, waardoor de mutatie de meest voorkomende risicofactor voor de aandoening wordt, volgens onderzoek dat op 11 januari online is gepubliceerd in Nature Genetics 1.
Eerder werk heeft dezelfde deletie, waarbij ten minste zeven genen in de regio 15q13.3 betrokken zijn, in verband gebracht met autisme, schizofrenie en mentale retardatie. Deze studie is de eerste die de regio in verband brengt met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (IGE), een groep epilepsieaandoeningen waarvan gedacht wordt dat ze een onderliggende genetische basis hebben, waardoor de reeks aandoeningen die in verband worden gebracht met de deletie wordt verbreed.
Het is niet ongebruikelijk dat een specifieke deletie leidt tot uiteenlopende uitkomsten. Bijvoorbeeld, een kleine regio van chromosoom 16 is verwijderd of gedupliceerd bij mensen met autisme, evenals in een klein deel van de algemene bevolking.
Zekere regio’s van chromosoom 15 zijn gevoelig voor recombinatie, wat soms leidt tot ontbrekend of gedupliceerd genetisch materiaal.
Zo kunnen deleties in de 15q11.13 regio leiden tot neuro-ontwikkelingsstoornissen zoals Angelman en Prader-Willi syndromen, twee klinisch verschillende aandoeningen die enkele genetische en gedragskenmerken van autisme delen. Duplicaties van dezelfde regio worden ook gevonden in tot drie procent van de mensen met autisme2.
In deze studie analyseerden onderzoekers de genen van 1.223 mensen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Ze ontdekten de 15q13.3 deletie bij 12 mensen, vergeleken met geen enkele bij de 3.699 gezonde controles.
“De echt opvallende bevinding is dat dit één procent van de gegeneraliseerde epilepsie verklaart, wat enorm is omdat epilepsie multifactorieel zou zijn met veel betrokken genen,” zegt Evan Eichler, professor in de genoomwetenschappen aan de Universiteit van Washington in Seattle, die de studie mede leidde.
“Om één enkele mutatie te hebben, namelijk deze deletie, in dit zeer significante deel van de individuen met gegeneraliseerde epilepsie, was een verrassing,” voegt Eichler toe.
Diverse uitkomsten:
In de afgelopen jaren hebben studies aangetoond dat 15q13.3 microdeleties – ‘micro’ genoemd omdat ze chromosomale veranderingen veroorzaken die te klein zijn om onder een microscoop te kunnen zien – verrijkt zijn in kleine subsets van mensen met verschillende neuro-psychiatrische aandoeningen.
In 2006 ontdekte Eichlerʼs groep dat de 15q13 regio, samen met vier andere plaatsen op het genoom, significant herschikt is bij mensen met mentale retardatie in vergelijking met gezonde controles3.
Na verdere analyse identificeerden de onderzoekers specifieke microdeleties in 15q13.3 bij 6 van 2.082 – of 0.3 procent – mensen met milde tot matige mentale retardatie, van wie velen ook aanvallen hebben4.
In september 2008 toonden twee studies aan dat de 15q13.3 microdeletie voorkomt bij 0,2 tot 0,3 procent van de mensen met schizofrenie5,6.
Een studie gepubliceerd in november verbond ook microdeleties van 15q13.2 en 15q13.3 met autismespectrumstoornis of kenmerken van autisme7. In een tweede studie, gepubliceerd in december, identificeerden onderzoekers drie jongens met autisme uit één familie met een 15q13.3 microdeletie8. Geen van de personen met autisme in beide studies had aanvallen gehad.
Omdat elke studie verschillende cohorten gebruikte, overlapten de diagnoses zelden tussen de studies. In de laatste studie, zegt Eichler, is er geen bewijs van autisme of schizofrenie bij de mensen met de 15q13.3 microdeletie. Maar zijn groep observeerde een ernstige verstandelijke handicap bij 1, en een milde handicap bij 2, van de 12 mensen met de microdeletie.
Gezien het kleine aantal mensen dat de microdeletie heeft, is het gebrek aan overlap in fenotypes niet verrassend, zegt Dennis Wall, directeur van Harvard Medical Schoolʼs Computational Biology Initiative.
Grotere studies met meer gedetailleerde fenotypering kunnen onthullen of mensen met de microdeletie gedragsmatige of biologische kenmerken delen, zegt hij.
Maar fenotypering, vooral voor multi-site studies, kan sterk variëren – “genoeg om de mogelijkheid open te laten dat deze 12 al dan niet andere stoornissen hebben die gewoon werden gemist,” zegt Wall.
Daarnaast, zegt Susan Christian, universitair hoofddocent menselijke genetica aan de Universiteit van Chicago, zijn er waarschijnlijk andere genetische interacties betrokken bij de verschillende aandoeningen.
“De microdeletie alleen zal niet een bepaalde ziekte veroorzaken, maar zal in wisselwerking met andere verschillende gemuteerde genen de meervoudige stoornissen veroorzaken,” zegt ze.
Eichlerʼs groep is meer individuen met idiopathische epilepsie aan het screenen om te bepalen of specifieke genen hierbij betrokken zijn. Ten minste één kandidaat, CHRNA7, dat de signaaloverdracht tussen twee zenuwcellen regelt, is eerder betrokken geweest bij een zeldzame vorm van epilepsie.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed