staatssecretaris
Hoewel Webster een van de leiders was van de anti-Jackson krachten die zich in de Whig partij verenigden, steunde hij zonder aarzelen President Andrew Jackson’s standpunt tijdens de nullification crisis in 1832. In 1836 benoemden de Whigs uit Massachusetts Webster tot hun presidentskandidaat, maar in een veld tegen andere Whig-kandidaten behaalde hij slechts de kiesmannen van Massachusetts. Als erkenning van zijn positie in de partij en als dank voor zijn steun tijdens de campagne benoemde president William Henry Harrison hem in 1841 tot minister van Buitenlandse Zaken. Hij bleef deze functie bekleden onder John Tyler, die het presidentschap op zich nam toen Harrison een maand na de inauguratie overleed. Webster was de enige Whig die in het kabinet bleef nadat Tyler weigerde het door Henry Clay geformuleerde partijprogramma goed te keuren. Webster bleef aan in de hoop Tylers invloed te kunnen gebruiken om een aanhang op te bouwen die zijn nominatie als Tylers opvolger zou verzekeren. Hij kreeg algemene bijval voor zijn bekwaamheid in het beslechten van het geschil tussen Maine en Canada in het Webster-Ashburton-verdrag in 1843. Dit geschil was bijna tien jaar lang een belangrijke bron van Brits-Amerikaanse spanningen geweest. Hij zond ook Caleb Cushing naar het Oosten om handelsbetrekkingen met China aan te knopen, hoewel hij niet meer in functie was toen Cushing de overeenkomst sloot. Eind 1843 gaf Webster toe aan de druk van de Whig en trok zich terug uit zijn ambt, omdat hij het vertrouwen van Tyler niet meer genoot.
Ondanks zijn teleurstelling over het niet verkrijgen van de presidentsnominatie in 1844, voerde Webster actief campagne voor Henry Clay, zijn aartsrivaal binnen de partij. Bij zijn terugkeer in de Senaat in 1844 verzette Webster zich tegen de annexatie van Texas en veroordeelde hij het expansionistische beleid dat uitmondde in de oorlog met Mexico. Na de oorlog zette hij zich in om slavernij uit de nieuw verworven gebieden te weren en stemde hij voor het Wilmot Proviso. Maar toen hij in 1849 werd geconfronteerd met de crisis als gevolg van de aanvraag van Californië om als vrije staat tot de Unie te worden toegelaten, bracht hij zijn kiezers tot ontsteltenis door het compromis van Clay te steunen.
Hoewel Noordelijke zakenlieden, die binnenlandse rust wensten, Websters toespraak van maart 1850 ter verdediging van de nieuwe Fugitive Slave Law goedkeurden, was de doorsnee burger woedend. Webster werd in juli 1850 opnieuw staatssecretaris in Millard Fillmore’s kabinet. In 1852 verloor hij zijn laatste hoop op het presidentschap toen de Whigs hem voorbijstaken ten gunste van Generaal Winfield Scott, een voormalig Democraat. Diep verontwaardigd weigerde hij de partijkandidaat te steunen. Hij stierf vlak voor de verkiezingen op 24 okt. 1852.