De ziekte van Hailey-Hailey ontstaat door mutaties in het ATP2C1-gen. Dit gen geeft instructies voor de productie van een eiwit genaamd hSPCA1, dat in veel soorten cellen wordt aangetroffen. Het hSPCA1-eiwit helpt cellen calcium op te slaan tot het nodig is. Calcium heeft verschillende belangrijke functies in cellen, waaronder het reguleren van celgroei en deling (proliferatie) en het helpen van cellen om aan elkaar te kleven (celadhesie). Het hSPCA1-eiwit blijkt bijzonder belangrijk te zijn voor de normale functie van cellen die keratinocyten worden genoemd en die zich bevinden in de buitenste laag van de huid (de opperhuid). Naast proliferatie en adhesie speelt calciumregulatie in keratinocyten een belangrijke rol bij de barrièrefunctie van de huid, die vreemde indringers zoals bacteriën buiten het lichaam helpt houden.
Mutaties in het ATP2C1-gen verminderen de hoeveelheid functioneel hSPCA1-eiwit in cellen. Deze afwijking belemmert het vermogen van cellen om calcium normaal op te slaan. Om onbekende redenen treft deze abnormale calciumopslag keratinocyten meer dan andere celtypen. De abnormale regulatie van calcium belemmert veel celfuncties, waaronder celadhesie. Als gevolg hiervan hechten keratinocyten zich niet goed aan elkaar, waardoor de opperhuid broos wordt en minder bestand is tegen kleine beschadigingen. Omdat de huid gemakkelijk beschadigd raakt, ontstaan er ruwe, blaarachtige plekken, vooral in huidplooien waar vocht en wrijving aanwezig zijn. Bovendien verstoort een abnormale calciumregulatie de barrièrefunctie van de huid, waardoor deze vatbaarder wordt voor infecties. Het is echter onduidelijk hoe een vermindering van de functie van het hSPCA1-eiwit de huidbarrière beïnvloedt, en hoe de verzwakking ervan betrokken is bij de ziekte van Hailey-Hailey.