De ziekte van Machado-Joseph (spinocerebellaire ataxie type 3)
Klinisch gezien vertoont MJD grote gelijkenis met zowel SCA1 als SCA2. Het heeft een vergelijkbare aanvangsleeftijd in het derde en vierde decennium van het leven en heeft een vergelijkbaar beloop. Analyse van grote aantallen patiënten met MJD suggereert dat naast ataxie, het klinisch beeld bij sommige patiënten prominente parkinsonachtige kenmerken kan vertonen, of significante tekenen van de bovenste motorneuronen en tekenen die verband houden met laesies van de voorste hoorncellen en sensorische neuronen. Trage saccades kunnen voorkomen, maar meestal in latere stadia.
Klassieke studies op autopsieweefsel van klinisch gediagnosticeerde MJD, voorafgaand aan moleculaire afbakening, meldden een patroon van CZS-laesies dat enigszins verschilt van die in andere SCA’s (Sequeiros en Coutinho, 1993). Het weefsel was afkomstig van families waarvan later werd bevestigd dat zij de MJD mutatie hadden. In tegenstelling tot andere SCAs, waren de cerebellaire Purkinje neuronen relatief behouden (Fig. 5.9) evenals de inferieure olivary neuronen (Fig. 5.10). Uitputting van neuronen was opvallend in de dentate kernen van het cerebellum, pallidum, substantia nigra (Fig. 5.11), pontine kernen, rode kernen, verschillende hersenzenuwkernen zoals de oculomotorische, trochleaire, XIIe zenuw, en vestibulaire kernen (Fig. 5.12; Rüb et al., 2004), voorste hoorncellen van het ruggenmerg, en neuronen van de kolom van Clarke (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Onderzoekers beschreven neuronale sferoïden in de gracile en cuneate kernen. Veel van de gerelateerde witte stof traktaten, zoals de mediale lemnisci, spinocerebellaire traktaten, en dorsale kolommen, vertoonden degeneratieve veranderingen.
Fig. 5.9. Cerebellum, MJD (SCA3). Purkinje neuronen zijn gelijkmatig verdeeld, gescheiden door Bergmann astrocyten. Drop-out van deze grote neuronen is veel minder duidelijk dan in SCA1. H&E, lage vergroting.
Fig. 5.10. Medulla, MJD (SCA3). Regelmatig verdeelde neuronen worden gevonden in de golvingen van de inferieure olivariskern in de ventrale medulla. LFB/PAS, lage vergroting.
Fig. 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Verspreide neuromelanine-houdende neuronen zijn vermengd met pigment-gevulde macrofagen. Talrijke vacuolen en prolifererende astrocyten vullen het onderste deel van het veld. H&E, intermediaire vergroting.
Fig. 5.12. Laterale medulla, MJD (SCA3). Een tekort aan grote neuronen is duidelijk in het gebied van de vestibulaire kern. LFB/Nissl-kleuring, intermediaire vergroting.
Rüb en collega’s (2003, 2008) hebben gedetailleerd en systematisch onderzoek verricht naar weefselbeschadiging in de MJD met behulp van onconventionele coupes van 100 µm dik, waardoor pathologische veranderingen in gedefinieerde anatomische gebieden beter konden worden vastgesteld. Deze en andere studies, zoals die gerapporteerd door Portugese werknemers, zijn het in grote lijnen eens in de opgemerkte bevindingen.
Op macroscopisch niveau is het gewicht van de hersenen aanzienlijk lager zodra de ziekteduur de 15 jaar heeft overschreden. Er is consistente atrofie van het cerebellum en de hersenstam. De hersenzenuwen III tot en met XII zijn atrofisch en de substantia nigra is gedepigmenteerd.
In het cerebellum zijn dentate en fastigial kerncellen weggevaagd, maar het verlies van Purkinje cellen is slechts matig tot gering (Rüb et al., 2003), en anderen hebben zelfs behoud van Purkinje cellen beschreven (Sequeiros en Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Overlevende dentate neuronen kunnen grumose degeneratie vertonen, gekarakteriseerd als een combinatie van dendritische expansie en proliferatie van synaptische terminals (Koeppen, 2002). Purkinjecelimmunoreactiviteit voor calbindine is bewaard gebleven (Kumada et al., 2000). De granule cel laag kan astrogliosis vertonen. Naar verluidt vertonen met TUNEL gekleurde preparaten positieve resultaten, d.w.z. bewijzen van apoptose, in de granulecellaag in een minderheid van de gevallen (Kumada et al., 2000). Afferente en efferente cerebellaire witte stof traktaten, bv. de middelste en superieure cerebellaire peduncles, lijken gedegenereerd. De inferieure cerebellaire pedunkel is ook aangetast, hoewel deze structuur volgens sommige rapporten gespaard is gebleven (Durr et al., 1996).
De pontine kernen die input geven aan het cerebellum zijn in belangrijke mate verloren gegaan. Er is variabele betrokkenheid van verschillende precerebellaire kernen: de rode kern, arcuate nucleus, dorsale paramediane reticulaire kern, laterale reticulaire kern, en de nucleus van Roller. De nucleus olivaris inferior kan slechts in geringe mate betrokken zijn, of zelfs gespaard blijven. De neuronale populaties van alle kernen van de oculomotorische zenuwen, evenals de pre-motorische kernen van het oculomotorische systeem, zijn uitgeput. De beschadigde structuren omvatten de zenuwkernen III, IV en VI, de rostrale interstitiële kern van de mediale longitudinale fasciculus, de reticulotegmentale kern van de pons, excitatoire burstneuronen voor saccades, de raphe interpositus kern, en de prepositus hypoglossale kern. Verschillende afwijkingen van de oculomotorische functie van zowel cerebellaire als niet-cerebellaire oorsprong in MJD kunnen worden gerelateerd aan de pathologische veranderingen zoals hier opgemerkt. De vestibulaire kernen zijn consequent aangetast. Verlies van de vestibulair-oculaire reflex kan een vroege bevinding zijn bij MJD patiënten. Alle opname-gerelateerde craniale motor kernen zijn aangetast, met inbegrip van de motor V, gezicht, ambigue, dorsale motor nucleus van X, solitaire kern, en geassocieerde kernen van de reticulaire formatie. Het dopaminerge systeem in de middenhersenen (pars compacta van de substantia nigra en de ventrale tegmentale kern) kan gedecimeerd zijn; het klinische beeld van MJD kan bij sommige patiënten gedomineerd worden door een akinetisch-rigide syndroom dat lijkt op parkinsonisme. Neuronverlies wordt ook waargenomen in de noradrenaline locus ceruleus. In het cholinerge systeem is de pars compacta van de nucleus pedunculopontine aangetast. Nuclei die het auditieve systeem ondersteunen zijn aangetast, zoals blijkt uit de uitval van neuronen in de inferieure colliculi, laterale lemniscale kernen, superieure olivary kernen, en de cochleaire kernen (Rüb et al., 2008). Een aantal somatosensorische kernen in de hersenstam zijn consistent en ernstig aangetast bij alle onderzochte patiënten: de trigeminuskernen, de gracile en cuneate kernen, en de externe cuneate kernen. Witte stof traktaten in de hersenstam die weefselschade vertonen zijn de mediale en laterale lemnisci, de mediale longitudinale fasciculus, en het trapezium lichaam.
Neuron populaties zijn verminderd in de thalamische ventrolaterale kernen, die de cerebellaire uitstroom ontvangen. Celverlies in de somatosensorische ventrale posterieure laterale en ventrale posterieure mediale thalamische kernen betrof 80% en 40% van de onderzochte gevallen, respectievelijk. Bovendien zijn de thalamische visie-gerelateerde structuren, zoals de laterale en inferieure kernen van de pulvinar en het laterale geniculate lichaam, verarmd van cellen. De afferente visuele functie is echter niet duidelijk verstoord bij MJD patiënten. De GABA-erge thalamische reticulaire kernen zijn aangetast.
De motorische lus van de basale ganglia in het telencephalon en diencephalon vertoont ook consistente pathologie. Neuronen gaan verloren in het pallidum, de nucleus subthalamicus, en de thalamische ventrale anterieure kernen (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). De mediale globus pallidus kan ernstiger aangetast zijn dan de laterale (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
In het ruggenmerg is er een consistent verlies van voorste hoorncellen. De cellen van de Clarke’s kolom zijn verloren met geassocieerd verlies van de spinocerebellaire tracten. De cuneate en gracile fasciculi vertonen degeneratie gerelateerd aan de sensorische neuropathie en verlies van dorsale wortel ganglion cellen die vaak gevonden worden bij MJD. Verlies van cellen in de intermediolaterale kolom is beschreven, hoewel de patiënten geen ernstige dysautonomie hadden (Durr et al., 1996). Een perifere neuropathie wordt vaak gezien bij MJD en zenuwbiopsies hebben zowel gemyeliniseerd als ongemyeliniseerd vezelverlies door morfometrie aangetoond (Lin en Soong, 2002).
De cerebrale neocortex, het striatum, het limbisch systeem, de belangrijkste cholinerge en serotoninerge systemen met inbegrip van de basale voorhersenen/limbische cholinerge systemen, de hippocampus, de magnocellulaire basale voorhersenen kernen, de hypothalamus, de raphe kernen, de habenulaire kern, de dorsale hoorn neuronen, en de somatosensorische cortex worden allemaal gespaard (Rüb et al., 2007).
Samenvattend bestaat er een brede correlatie tussen de neuropathologie en de klinische verschijnselen van MJD. De ataxie lijkt meer samen te hangen met degeneratie van cerebellaire afferente en cerebellaire efferente systemen, bijvoorbeeld in de pontine kernen en in de dentate neuronen, dan met Purkinje celdepletie. Ook is er een aanzienlijke betrokkenheid van somatosensorische banen, die kan bijdragen tot de klinische ataxie. Bovendien is een aanzienlijk scala van klinische stoornissen gerelateerd aan beschadigde hersenstamstructuren, zoals talrijke soorten oculomotorische afwijkingen, het vroegtijdig optreden van een vestibulair tekort, en belangrijke bulbar tekenen, b.v. slechte hoest en slecht slikken. Parkinson en andere basale ganglia verschijnselen zoals dystonie kunnen prominent aanwezig zijn bij MJD; dit correleert met de eerder beschreven nigrale en striatale laesies. Amyotrofie en fasciculaties houden verband met anterieure hoorncelpathologie. Tekenen van perifere neuropathie zijn secundair aan het verlies van dorsale wortelganglioncellen en het daaropvolgende verlies van afferente zenuwvezels in de perifere zenuwen. Het is vermeldenswaard dat de pathologie van MJD eerder gerapporteerd werd als “spinopontine atrofie” en als autosomaal dominante striatonigrale degeneratie.