Diabetes en perifere vaatziekten

Weet u zeker dat de patiënt een perifere vaatziekte heeft?

Symptomen

Perifere vaatziekten leiden tot ischemie van de ledematen. Dit kan zich uiten als subkritische ischemie, met voldoende perfusie om het weefselmetabolisme in rust te ondersteunen, maar onvoldoende om een verhoogd metabolisme bij inspanning te ondersteunen; of als kritieke ischemie, met weefselischemie onder alle omstandigheden. De klassieke symptoomtriade van pijn, bleekheid en pulsloosheid (3 P’s) weerspiegelt extreme ziekte, maar wordt nog vaak gezien. Meestal klagen patiënten over pijn bij het lopen (claudicatio), in de dij- of kuitspieren.

In extreme ischemie kunnen zij ook pijn in rust hebben. Koude voeten zijn niet-specifieke symptomen, maar kunnen wijzen op een slechte perifere perfusie. Patiënten kunnen klagen over digitale ulceraties, of slechte wondgenezing, waaronder klassieke diabetische voetulceraties. Er kan sprake zijn van droge huid op de voeten, waardoor scheurtjes of andere wonden kunnen ontstaan. Perifeer vaatlijden is ook vaak asymptomatisch, en de American Diabetes Association beveelt aan dat alle patiënten ouder dan 50 jaar met diabetes routinematig worden gescreend.

Tekenen (in volgorde van frequentie)

Het ontbreken van een palpabele polsslag in de arteria dorsalis pedis, arteria tibialis posterior, mogelijk ook in de arteria poplitealis, zijn zeer indicatief voor occlusieve perifeer vaatlijden. Tekenen van verminderde perifere perfusie, met inbegrip van verminderde capillaire reperfusie, kunnen aanwezig zijn met of zonder tekenen van occlusieve groot-veneuze ziekte. Bij extreme ziekte kan de arts objectieve bleekheid van de ledemaat waarnemen. Voetwonden en ulceraties kunnen aanwezig zijn, en kunnen ontstaan door gecombineerde effecten van vasculaire en neuropathische ziekte, maar hebben over het algemeen een significante vasculaire component. Zelfs een niet-ulcererende voetwond moet zorgvuldig worden geëvalueerd en behandeld om progressie te voorkomen; ulcererende voetwonden moeten zorgvuldig worden geëvalueerd om de mogelijkheid van secundaire infectie van onderliggende benige structuren te overwegen. Microvasculaire ziekte leidt tot verlies van fijne haren op het dorsum van de voeten.

Key Laboratory Findings

Diagnostisch onderzoek naar perifeer vaatlijden (PAD) bij diabetes berust op beeldvormende modaliteiten in plaats van laboratoriumonderzoek. Geassocieerde laboratoriumbevindingen kunnen een leukocytose en/of verslechtering van de glycemie zijn in de setting van een actieve voetinfectie; verhoogd C-reactief proteïne, en andere markers van systemische ontsteking. Omdat het bestaan van manifeste atherosclerose in de perifere circulatie wijst op waarschijnlijke atherosclerose in andere circulaties, waaronder de coronairen, is een routine-evaluatie van cardiovasculaire risicofactoren, waaronder bloedlipidenconcentraties, geïndiceerd.

Wat kan de patiënt nog meer hebben?

Differentiële diagnose

Perifere diabetische neuropathie kan gelijktijdig aanwezig zijn en in belangrijke mate bijdragen aan veranderingen in de huid en microvasculaire regulatie zodanig dat voetulcera ontstaan zonder andere manifestaties van perifere vasculaire ziekte. Neuropathie gaat over het algemeen niet gepaard met claudicatio, en als er wel sprake is van pijn, is deze meestal perifeer gelokaliseerd en branderig of dysesthetisch van aard, en niet specifiek geassocieerd met lopen. Neurologisch onderzoek kan nodig zijn samen met vasculair onderzoek om de relatieve bijdragen van vasculaire en neuropathische factoren aan de pathogenese van diabetische voetulcera te bepalen.

Sciatica (radiculopathie) staat op de lijst van alternatieve oorzaken voor pijn bij het lopen, en kan worden onderscheiden van vasculaire ziekte op basis van een niet-ondersteunende klinische en radiologische evaluatie van de vasculatuur plus de aanwezigheid van traditionele tekenen en symptomen van zenuwwortelziekte (verergering bij hoesten, persen bij de ontlasting, en andere niet-ambulerende bewegingen; positieve rechte been optrektest).

Diabetische amyotrofie is een variant van diabetische neuropathie en kan gepaard gaan met aanzienlijke spierpijn en invaliditeit die kan lijken op claudicatio. Vasculaire evaluatie kan een bescheiden perifere vasculaire ziekte aantonen, maar over het algemeen niet consistent in ernst met de mate van symptomen. Neurologisch onderzoek kan nodig zijn om deze mogelijkheid te evalueren

Nonocclusieve vasculaire ziekte kan aanwezig zijn (perifere arteriële calcinose) maar niet voldoende occlusief om ischemische symptomen te veroorzaken. Niettemin zullen afwijkingen bij beeldvormend onderzoek aan het licht komen en wijzen op de aanwezigheid van vasculaire ziekte. In tegenstelling tot gedocumenteerde occlusieve ziekte, is het verband tussen niet-occlusieve vaatziekte en symptomen minder duidelijk en is interventie wellicht niet nodig. Anderzijds verhoogt de aanwezigheid van significante vaatwandaandoeningen het risico op occlusieve aandoeningen en moet dit aanleiding geven tot nauwgezette monitoring, met inbegrip van seriële klinische en beeldvormende evaluaties.

Jicht komt veel voor bij patiënten met diabetes en kan een ontstoken en pijnlijk voetletsel veroorzaken. Met moderne medische zorg presenteren deze zich bijna nooit als open wonden die jichtkristallen uitscheiden, maar ze kunnen voldoende lijken op een niet-ulcererend diabetisch letsel dat deze diagnose moet worden overwogen als een voetwond wordt gezien in afwezigheid van duidelijke vasculaire of neuropathische ziekte.

Key Laboratory and Imaging Tests

Imaging modalities are the mainstay of the diagnosis of peripheral vascular disease.

A duplex ultrasound (B-mode plus Doppler evaluatie) blijft klinisch nuttig en breed toegankelijk, en brengt weinig risico met zich mee. De aanwezigheid van arteriële calcinose kan de bruikbaarheid van deze modaliteit beperken, door de drukgolfvormen te veranderen en door verkalkte laesies die de evaluatie van de vaatwand belemmeren. De gevoeligheid en specificiteit van deze methode zijn misschien minder dan wat mogelijk is met CT of MR, maar de ruime beschikbaarheid en lage kosten, plus het ontbreken van contrastmiddelen, maken dit tot een routinematige eerste keuze, vooral bij diabetici.

Arteriografie met CT of MR zijn zeer gevoelig en specifiek, en diagnostisch nuttig (en zullen over het algemeen nodig zijn als een revascularisatieprocedure nodig is). Traditionele radiografische methoden vereisen het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen, wat een probleem kan zijn in de setting van diabetes met nieraandoeningen. Methoden voor computermanipulatie van de beelden, met name digitale subtractie-angiografie, kunnen de kwaliteit van deze beelden aanzienlijk verbeteren en worden steeds meer gebruikt.

Een van de opkomende alternatieve methoden is magnetische resonantie-angiografie (MRA), en andere experimentele benaderingen. Recente bezorgdheid over nadelige effecten van MRI-contrast (systemische fibrose met gadolinium-gebaseerde contrastmiddelen) in de setting van nierdisfunctie kan het onderzoeksteam doen afzien van MRA bij de patiënt met diabetes.

Laboratoriumonderzoek is geen zinvol onderdeel van de diagnostische evaluatie, maar de nierfunctie moet worden geëvalueerd vóór en na blootstelling aan contrastmiddelen indien dergelijke methoden worden toegepast.

Andere tests die diagnostisch nuttig kunnen zijn

Perifere oximetrie kan worden toegepast op de teen, en een vaatonafhankelijke meting van de adequaatheid van de perifere perfusie bieden. Deze metingen zijn niet goed gestandaardiseerd, maar kunnen nuttig zijn en hebben prognostische waarde.

Behandeling van de ziekte

Perifeer vaatlijden presenteert zich zelden als een spoedeisende aandoening, maar dit kan gebeuren bij kritieke ischemie van de ledematen. De behandeling in deze omstandigheden richt zich noodzakelijkerwijs op het beoordelen van de vasculatuur om de plaats(en) van kritieke occlusies te bepalen met het oog op een daaropvolgende bypass of mogelijk endovasculaire procedure om de perifere perfusie te herstellen.

Slecht genezende diabetische voetulcera kunnen ook een revascularisatieprocedure vereisen, maar dit is over het algemeen geen spoedeisende beslissing.

In het algemeen valt de behandeling uiteen in de categorieën medisch beheer en revascularisatie.

Medisch beheer

Medisch beheer bestaat uit

• Gedreven behandeling van onderliggende risicofactoren, waaronder optimalisering van de glycemische controle, gebruik van HMG CoA-reductaseremmers om het LDL-cholesterol te verlagen, stoppen met roken en bloeddrukbeheersing. De gegevens die specifiek een voordeel aantonen in de perifere vaten van elk van deze maatregelen zijn op zijn best bescheiden, en bestaan in het algemeen uit retrospectieve subgroepanalyses in klinische trials die de voordelen van beroerten of hartziekten evalueren. Van glucosecontrole is niet definitief aangetoond dat het het optreden of de ernst van perifere vaatziekten vermindert, maar het blijft een doel op grond van de aangetoonde voordelen in traditioneel kwetsbare microvasculaire bedden. Statines bieden voordelen voor claudicatiesymptomen en loopafstand, naast de aangetoonde voordelen voor cerebrovasculaire en coronaire vasculaire gebieden. Stoppen met roken vermindert het algehele risico op CVD en de progressie van perifere vasculaire aandoeningen in het bijzonder, maar het is niet aangetoond dat het symptomatische claudicatio vermindert. Er zijn aanwijzingen dat bloeddrukbeheersing met angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers perifere vaatziekten vermindert in trials die significante diabetische subgroepen omvatten. Ondanks de historische bezorgdheid dat bètablokkers claudicatiesymptomen zouden kunnen verergeren, hebben meta-analyses deze waarneming niet kunnen staven. De cholesterol- en bloeddrukdoelstellingen voor patiënten met diabetes worden niet gewijzigd door de aanwezigheid van perifere vaatziekten.

• Antiplatelettherapie is een belangrijk onderdeel van de medische behandeling van perifere vaatziekten bij patiënten met en zonder diabetes. De voordelen van aspirine in het kader van coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen zijn goed aangetoond, maar deze voordelen zijn niet specifiek aangetoond in de perifere vasculatuur. Clopidogrel toonde een superieure vermindering ten opzichte van aspirine van het aantal vasculaire voorvallen buiten de ledematen in de grote subgroep van patiënten met perifere vaatziekten in CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirine in Patients at Risk of Ischemic Events), maar er werd geen specifiek differentieel voordeel gezien voor de ledemaat ischemie. Van een gecombineerde therapie is niet aangetoond dat deze superieur is aan een van beide middelen alleen. Antistolling met warfarine is niet geïndiceerd als er geen afzonderlijke reden is voor het gebruik van dit middel (bv. atriumfibrillatie, DVT, prothesekleppen).

• Therapie gericht op het verbeteren van de ledemaatperfusie omvat lichaamsbeweging (met superieure effecten van trainingsprogramma’s onder toezicht op de loopband in vergelijking met weerstandstraining voor de benen, wat suggereert dat de systemische effecten van lichaamsbeweging voor het hele lichaam in belangrijke mate kunnen bijdragen aan het voordeel) en gewichtsverlies. Farmacologische keuzes omvatten het traditioneel gebruikte methylxanthine derivaat pentoxifylleen, en de fosfodiesteratse 3 remmer cilostazol. De klinische gegevens over pentoxifylleen zijn in het beste geval inconsistent, en bieden geen objectief klinisch voordeel. De perceptie van voordeel blijft echter bestaan en dit middel wordt aanbevolen als tweedelijnsbehandeling. Cilostazol heeft bewezen effecten op claudicatio en loopafstand, inclusief superioriteit ten opzichte van pentoxifylleen. Cilostazol is structureel vergelijkbaar met milrinon, dat de mortaliteit verhoogde bij patiënten met congestief hartfalen, en op grond hiervan is het gebruik van cilostazol gecontra-indiceerd bij CHF. Een toename van de mortaliteit is niet aangetoond bij langdurige follow-up van met cilostazol behandelde patiënten, maar over het geheel genomen zijn de gegevens ontoereikend om deze bezorgdheid op dit moment weg te nemen. Andere medische therapieën zijn de 5-hydroxytryptamine type 2-antagonist naftidrofuryl, momenteel niet goedgekeurd voor gebruik in de VS, maar met redelijke gegevens die de werkzaamheid ondersteunen, en intraveneuze prostaglandinen, die wellicht het best kunnen worden gebruikt als aanvullende therapie bij voetulcera of pijn in rust.

• Therapie gericht op vasculaire neogenese. Proangiogenesebehandelingen worden actief onderzocht voor gebruik bij ischemie van ledematen (niet specifiek bij diabetische patiënten), maar blijven experimenteel. Proof of principle”-experimenten in diermodellen hebben de belofte van vasculaire endotheelgroeifactoren en fibroblastgroeifactoren aangetoond, maar de kleine klinische proeven die tot dusver zijn ondernomen, hebben geen voordelen aangetoond. Andere therapieën die op dit gebied actief worden onderzocht zijn onder meer behandelingen met uit beenmerg verkregen stamcellen en gerichte gentherapiebehandelingen. Deze behandelingen worden echter nog lang niet klinisch toegepast.

Revascularisatie

Revascularisatiemethoden omvatten traditionele bypassoperaties en endovasculaire benaderingen, waaronder stenting en angioplastie. Ondanks het hogere risico op verlies van ledematen op basis van de epidemiologie, doen patiënten met diabetes het minstens even goed in termen van redding van ledematen met bypassprocedures. De beschikbare gegevens suggereren dat, net als bij de kransslagaders, patiënten met diabetes een hoger percentage restenose vertonen na angioplastiek of stenting. Dit lijkt met name het geval te zijn voor de popliteale slagader, en misschien minder voor de tibiale slagader. De medische literatuur bevat meerdere rapporten over cohortuitkomsten, maar geen enkele studie heeft een systematische benadering gevolgd om benaderingen of technieken te vergelijken.

What’s the Evidence?/References

Hirsch, AT, Haskal, ZJ, Hertzer, NR. “Ondersteund door de American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; National Heart, Lung, and Blood Institute; Society for Vascular Nursing; Transatlantic Inter-Society Consensus; en Vascular Disease Foundation”. Circulation. vol. 113. 2006. pp. e463-e654. (Dit is de meest recente samenvatting van aanbevelingen voor het beheer van de belangrijkste bestuursorganen in de vasculaire geneeskunde.)

Gandhi, S, Weinberg, I, Margey, R, Jaff, MR. “Comprehensive medical management of peripheral arterial disease”. Prog Cardiovasc Dis. vol. 54. 2011. pp. 2(Een nuttige en brede samenvatting van medische benaderingen van het beheer van perifere vaatziekten. Niet specifiek voor diabetes, maar benadrukt vaak waar diabetische patiënten bijzonder goed vertegenwoordigd waren.)

Jude, EB, Eleftheriadou, I, Tentolouris, N. “Peripheral arterial disease in diabetes-A review”. Diab Med. vol. 27. 2010. pp. 4(Een diabetes-specifiek overzicht van de epidemiologie, diagnostische aanpak, en het beheer van PAD in diabetes.)

Ihnat, D, Mills, JL. “Current assessment of endovascular therapy for infrainguinal arterial occlusive disease in patients with diabetes”. J Vasc Surg. vol. 52. 2010. pp. 92S(Een overzicht van revascularisatiebenaderingen zoals die momenteel worden toegepast bij patiënten met diabetes en perifeer vaatlijden.)

Owen, AR, Roditi, GH. “Perifeer vaatlijden: The evolving role of non-invasive imaging”. Postgrad Med J. vol. 87. 2011. pp. 189(Een actueel overzicht van beeldvormingsbenaderingen voor perifeer vaatlijden, met aanbevelingen voor de selectie tussen benaderingen.)

Ruiter, MS, Golde, JM, Schaper, MC, Stehouwer, CD, Huijberts, MS. “Diabetes belemmert arteriogenese in de perifere circulatie: Review of molecular mechanisms”. Clin Sci. vol. 119. 2010. pp. 225(De moleculaire details van hoe diabetes specifieke bijdragen levert aan vasculaire pathogenese werden in de bovenstaande tekst niet behandeld. Dit manuscript geeft een grondige en bijgewerkte samenvatting van de huidige kennis over dit onderwerp.)

Chapman, TM, Goa, KL. “Cilostazol: A review of its use in intermittent claudication”. Am J Cardiovasc Drugs. vol. 3. 2003. pp. 117(Een samenvatting van de gegevens die de effectiviteit van cilostazol bij claudicatio ondersteunen.)

Reiter, M, Bucek, RA, Sumpflen, A. “Prostanoids for intermittent claudication”. Cochrane Database Syst Rev. 2004. pp. CD000986(A systematic review of the data supporting the use of prostanoids in intermittent claudication.)

Sneider, EB, Nowicki, PT, Messina, LM. “Regeneratieve geneeskunde bij de behandeling van perifeer vaatlijden”. J Cell Biochem. vol. 108. 2009. pp. 753(Een overzicht van de huidige vorderingen en benaderingen van de behandeling van PVD met experimentele benaderingen van regeneratie, waaronder oplosbare, vector-geleverde en celgebaseerde methoden die worden onderzocht.)

De volgende bronnen zijn representatief voor de klinische proefgegevens die ten grondslag liggen aan de huidige behandelingsaanbevelingen, zoals eerder besproken:

Belch, J, MacCuish, A, Campbell, I. “The Prevention of Progression of Arterial Disease And Diabetes (POPADAD) trial: Factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease”. BMJ. vol. 337. 2008. pp. a1840

“A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)”. Lancet. vol. 348. 1996. pp. 1329

Belch, JJ, Cormandy, J. “Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial”. J Vasc Surg. vol. 25. 2010. pp. 825

McDermott, MM, Ades, P, Guralnik, JM. “Treadmill exercise and resistance training in patients with peripheral arterial disease with and without intermittent claudication: A randomized controlled trial”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 165