Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Adenoma in the Netherlands: Similarities and Differences

Abstract

Achtergrond: De diagnose van hepatocellulair adenoom (HA) heeft een grote impact op het leven van jonge vrouwen en kan de clinicus voor klinische dilemma’s stellen omdat er geen gestandaardiseerde protocollen zijn om te volgen. Wij wilden de meningen van experts over de diagnose en behandeling van HA vaststellen door gegevens te verzamelen uit een landelijke vragenlijst in Nederland. Methoden: Een vragenlijst werd verstuurd naar 20 Nederlandse ziekenhuizen waarvan bekend is dat zij hepatologische en chirurgische ervaring hebben met levertumoren. Resultaten: 17 ziekenhuizen (85%) beantwoordden de vragenlijst. Jaarlijks presenteerden zich mediaan 52 patiënten met een solide levertumor. In 15 (88%) ziekenhuizen werden leveradenomen gediagnosticeerd met contrast-verrijkte, meerfasige spiraal CT of MRI. In 2 (12%) ziekenhuizen was histologie vereist als onderdeel van een beheersprotocol. Controle na het stoppen van orale anticonceptie was het initiële beleid in alle klinieken. MRI, CT of echografie werd gebruikt voor follow-up. Criteria voor chirurgische resectie waren een tumorgrootte >5 cm en buikklachten. In 5 (29%) ziekenhuizen werden patiënten na de operatie ontslagen van follow-up. In complexe gevallen (bijv. grote, multipele of centraal gelokaliseerde laesies, een zwangerschapswens) was het behandelbeleid zeer wisselend. In 15 ziekenhuizen werd zwangerschap niet ontmoedigd, maar in 11 (65%) van deze ziekenhuizen werden strikt gedefinieerde voorwaarden genoteerd: frequente follow-up, perifere lokalisatie van de tumor die indien nodig een operatie vergemakkelijkt, stabiele tumorgrootte, en een goede geïnformeerde toestemming. Conclusie: Het management van HA’s in Nederland is tamelijk uniform, behalve in complexe gevallen waarbij meerdere factoren het beleid kunnen beïnvloeden.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Inleiding

De diagnose hepatocellulair adenoom (HA) heeft een grote impact op het leven van jonge vrouwen. HA is een goedaardige tumor die zich meestal presenteert als een solitaire knobbel; in een minderheid worden meerdere laesies gezien. Deze tumor wordt meestal ontdekt bij vrouwen in hun vruchtbare jaren, die langdurig orale anticonceptiva (OC) gebruiken. De incidentie is laag en wordt geschat op 3-4/100.000 bij langdurige OC-gebruikers. Tijdens de zwangerschap kan de aanwezigheid van HA worden gecompliceerd door groei en ruptuur, geïnduceerd door verhoogde hormoonspiegels. Ruptuur en bloeding worden geassocieerd met hoge mortaliteit van moeder en foetus. Maligne transformatie van HA tot hepatocellulair carcinoom (HCC) komt zelden voor, maar de werkelijke incidentie van maligniteit in HA is niet bekend. Patiënten met HA kunnen zich presenteren met buikpijn in het rechterbovenkwadrant als gevolg van bloedingen, verhoogde leverenzymen en symptomen van levensbedreigende bloedingen. De meeste patiënten zijn echter asymptomatisch. Sinds de invoering en het wijdverbreide gebruik van zeer geavanceerde beeldvormingsmodaliteiten is het aantal solitaire knobbeltjes dat bij toeval wordt gevonden in het laatste decennium sterk toegenomen.

De discussie of solitaire adenomen door bewaking of door chirurgische resectie moeten worden behandeld, duurt voort. Conservatieve behandeling van HA impliceert vaak het staken van het gebruik van OC, intermitterende follow-up door radiologische beeldvorming en negatief advies met betrekking tot zwangerschap. Chirurgische behandeling van HA gaat gepaard met een risico op morbiditeit en mortaliteit en garandeert geen verlichting van de klachten. De belangrijkste reden voor chirurgie is de grootte van de laesie, aangezien zowel ruptuur als maligne transformatie zelden wordt gemeld bij laesies <5 cm . Patiënten met een adenoom <5 cm die wel een zwangerschapswens hebben, kunnen ook baat hebben bij een vroege ingreep om een invasieve behandeling tijdens de zwangerschap te vermijden. In de praktijk wordt de behandelstrategie niet alleen bepaald door de grootte van het HA, maar kan deze ook afhangen van klachten, het aantal en de lokalisatie van de noduli, een zwangerschapswens en operatierisico’s. Daarom dient het beleid voor HA gestandaardiseerd te zijn, terwijl er bij afweging van deze factoren plaats is voor maatwerk.

Voor dit doel hebben wij door middel van een landelijke vragenlijst gegevens verzameld om de meest gangbare benadering bij diagnostiek en behandeling van HA in Nederland vast te stellen.

Methodieken

In januari 2005 is een vragenlijst verstuurd naar 20 Nederlandse universitaire centra en ziekenhuizen met een groot programma hepatobiliare chirurgie (tabel 1). De hepatobiliaire chirurgen in deze ziekenhuizen nemen allen deel aan de Nederlandse Werkgroep Leverchirurgie, die een afdeling is van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde. Zowel de afdelingen Heelkunde als Maag-Darm-Leverziekten werden uitgenodigd om deel te nemen aan deze vragenlijst. In mei 2005 werd een herinnering gestuurd naar degenen die niet hadden gereageerd. De vragenlijst bevatte meerkeuzevragen over incidentie, diagnose, behandeling en follow-up van HA in Nederland. Bij elke vraag was er de mogelijkheid om een opmerking toe te voegen. Specialisten werd gevraagd wat zij een vrouw met HA en een zwangerschapswens zouden adviseren. Bij vragen over de behandeling stelden we voor om in eerste instantie een conservatief beleid te volgen. Daarna werd de vraag gesteld op grond van welke criteria voor een invasieve behandeling gekozen had kunnen worden. Klinische dilemma’s over HA werden besproken aan de hand van 5 denkbeeldige casussen. Deze casussen hadden een open antwoordmogelijkheid. Statistische gegevens werden geanalyseerd met SPSS voor Windows versie 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA).

Resultaten

Van de 20 ziekenhuizen (8 universitaire centra en 9 algemene ziekenhuizen) hebben 17 (85%) gereageerd. In 8 (47%) van deze 17 ziekenhuizen waren de gegevens over de incidentie afkomstig van prospectieve databases. Gegevens van de overige ziekenhuizen waren gebaseerd op retrospectieve analyses of schattingen door specialisten.

Incidentie

Een mediaan van 52 patiënten met een solide levertumor presenteerde zich jaarlijks per ziekenhuis (range 3-415). Tussen 1 en 40% van deze patiënten had benigne laesies met een differentiële diagnose van adenoom, focale nodulaire hyperplasie en hemangioom.

Diagnostiek

In 16 (94%) ziekenhuizen werd het beleid voor individuele patiënten bepaald door een multidisciplinair overleg van een chirurg, hepatoloog, radioloog, oncoloog en patholoog. De diagnose HA werd meestal gesteld op basis van beeldvormende modaliteiten. Meerfasige spiraal CT-reeksen werden uitgevoerd in 12 (71%) ziekenhuizen. Meerfase contrast-verrijkte MRI series werden ook toegepast in 12 ziekenhuizen. Uit deze gegevens blijkt dat in 15 (88%) ziekenhuizen HA’s werden gediagnosticeerd met contrast-verrijkte, meerfasige spiraal CT of MRI series. In 2 (12%) ziekenhuizen was een leverbiopsie nodig voor de histologische diagnose. 13 (76%) ziekenhuizen volgden het standaardbeleid om patiënten met een solide nodule te testen op hepatitis B en C. Aanvullend onderzoek bestond uit serumanalyses op ijzeroverbelasting (8 (53%) ziekenhuizen), α1-antitrypsine-deficiëntie en alcoholgebruik (beide in 2 (12%) ziekenhuizen).

Behandeling

In 12 (71%) ziekenhuizen was het beleid voor HA niet gestructureerd in een protocol. Surveillance was de initiële strategie in alle ziekenhuizen. Dit beleid bestond uit het intrekken van OC en poliklinische controle door een beeldvormende modaliteit ten minste eenmaal. Het soort beeldvormend instrument dat werd gebruikt varieerde; MRI, CT of echografie werd uitgevoerd voor follow-up in respectievelijk 7 (41%), 10 (59%) en 8 (47%) ziekenhuizen. Het interval tussen de follow-up episodes varieerde ook. Follow-up na 6 maanden werd genoemd in 10 (59%) ziekenhuizen, maar intervallen van 3, 4, of 12 maanden werden ook gemeld. Een andere vraag betrof de situatie waarin een patiënt het gebruik van OC zou kunnen hervatten. In 8 (47%) ziekenhuizen werd verondersteld dat dit mogelijk was. Zes ziekenhuizen meldden dat bij patiënten die tot 1 jaar na het stoppen geen regressie van de laesie vertoonden, het gebruik van OC kon worden hervat. Er werden opmerkingen gemaakt dat patiënten de neiging hadden om het gebruik van OC niet te hervatten en vaak beeldvormende informatie wilden hebben over hernieuwde groei.

Grootste criteria voor chirurgische resectie waren een tumorgrootte >5 cm (16 (94%) ziekenhuizen) en buikklachten (15 klinieken, 88%). In die gevallen werd unaniem besloten tot radicale resectie van de levertumor. Bij multipele adenomen werd de motivatie voor chirurgisch ingrijpen bepaald door het klachtenpatroon, grootte en lokalisatie van de laesies, mogelijkheden om alle tumoren te behandelen en de beschikbaarheid en toepassing van alternatieve behandelingen zoals radiofrequente ablatie.

Andere criteria waren een zwangerschapswens, tekenen van maligniteit, tumorgroei, diagnostische twijfel en lokalisatie in respectievelijk 7 (41%), 10 (59%), 4 (24%), 5 (29%) en 7 (41%) van alle ziekenhuizen.

In 14 (82%) ziekenhuizen was het voorgekomen dat histologische analyse van het geresecteerde specimen een andere diagnose liet zien dan de preoperatieve diagnose. In de meeste van deze gevallen betrof het focale nodulaire hyperplasie. Vijf (29%) ziekenhuizen vermeldden enkele gevallen waarin een HCC werd gediagnosticeerd na resectie.

Follow-Up

Patiënten die werden behandeld door middel van surveillance werden in alle ziekenhuizen gevolgd gedurende een mediane periode van 4 jaar (range 1-10). In 14 (82%) van de 17 ziekenhuizen werden radiologische instrumenten gebruikt om de groei en maligne transformatie te controleren. Na chirurgische resectie werd in 5 (29%) ziekenhuizen follow-up niet nodig geacht. In de andere gevallen werden de patiënten gevolgd gedurende een mediane periode van 2 jaar (range 1-5). Groei of residuele laesies werden gecontroleerd. Zwangerschap werd in 15 ziekenhuizen niet ontmoedigd, maar in 11 (65%) van deze ziekenhuizen werden strikte voorwaarden gesteld zoals frequente follow-up (4 ziekenhuizen), een perifere lokalisatie van de tumor die chirurgie indien nodig vergemakkelijkt (2 ziekenhuizen), een stabiele tumorgrootte (2 ziekenhuizen), en een goede informed consent over de risico’s in geval van zwangerschap (2 ziekenhuizen). In 4 ziekenhuizen werden geen beperkingen opgelegd bij patiënten met HA. In slechts 1 ziekenhuis werd 1 patiënte geadviseerd een zwangerschap uit te stellen totdat een chirurgische resectie was uitgevoerd. Zeven ziekenhuizen meldden 1 of meer patiënte(n) met een adenoom tijdens de zwangerschap; in 4 gevallen was er sprake van groei van de tumor. Drie van hen volbrachten hun zwangerschap zonder complicaties. In 1 ziekenhuis onderging 1 patiënte een chirurgische resectie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en een andere patiënte onderging een voortijdige keizersnede in het derde trimester vanwege een snel groeiend adenoom.

Imaginaire gevallen

Clinische dilemma’s over HA werden onderzocht aan de hand van 5 denkbeeldige gevallen (tabel 2). Kleine asymptomatische adenomen werden beheerd door surveillance. In geval van een groot adenoom dat centraal in de lever was gelokaliseerd, was de keuze tussen bewaking en chirurgische resectie moeilijk te maken en liepen de antwoorden op dit punt sterk uiteen. In 6 ziekenhuizen werd de voorkeur gegeven aan een aanvullende biopsie in geval van multipele adenomen om maligniteit uit te sluiten.

Discussie

Data verkregen uit deze enquête laten zien dat de meeste Nederlandse specialisten die de vragenlijst hebben beantwoord vertrouwen op meerfasige contrastversterkte CT of MRI series om de diagnose HA te bevestigen. Met deze technieken is het meestal mogelijk adenomen te onderscheiden van andere goedaardige laesies zoals focale nodulaire hyperplasie en hemangioom, alsmede van maligniteiten . Er werd geen strikte consensus bereikt over de optimale beeldvormingswerkzaamheden voor leverlaesies. Meestal werd MRI toegepast om leverlaesies te karakteriseren met behulp van meerfasige dynamische contrastversterkende technieken. De beschikbaarheid van weefselspecifieke contrastmiddelen in MRI, bv. gadobenaatdimeglumine, een van de meest recent gebruikte middelen voor beeldvorming van de lever, maakt het mogelijk de laesie te karakteriseren op basis van de cellulaire samenstelling, het versterkingspatroon en de morfologische kenmerken ervan. Het gebruik van deze zeer geavanceerde beeldvormingsmodaliteit bij de differentiële diagnose van een focale leverlaesie zal onnodige leverbiopsie of chirurgie voorkomen. De rol van echogeleide percutane leverbiopsie is betwistbaar omdat verschillende studies erop wijzen dat de histologie van naaldbiopsies niet doorslaggevend is voor HA, focale nodulaire hyperplasie en goed gedifferentieerd HCC. Slechts 2 ziekenhuizen in onze vragenlijst gaven aan dat een biopsie nodig was om de diagnose HA vast te stellen.

Conservatief management, inclusief bewaking van beeldvorming en het staken van OC, was het initiële beleid in alle ziekenhuizen (fig. 1). Deze strategie is in overeenstemming met verschillende studies die een conservatieve aanpak bepleiten. Sommige auteurs benadrukken de mogelijkheid van maligne transformatie in grote letsels en neigen tot resectie van HA’s >5 cm. Het verband tussen de grootte van de tumor en het bloedingsrisico is onduidelijk. Na ruptuur of bloeding van HA’s is het moeilijk om de grootte van de oorspronkelijke tumor vast te stellen omdat een hematoom de betrouwbaarheid van de beeldvorming kan verstoren. Hoewel de meeste patiënten met een adenoom asymptomatisch zijn, heeft tot 60% van de patiënten die zich met symptomen presenteren, tekenen van bloeding. Hoewel de grootte van de tumor de belangrijkste factor is om te beslissen of een chirurgische resectie dan wel een observatie moet worden uitgevoerd, was buikpijn een even belangrijke determinant. Chirurgische resectie van HA wordt beschreven als een effectieve methode om klachten te verminderen. Verschillende deskundigen benadrukken echter dat men zich ervan moet vergewissen dat de klachten gerelateerd zijn aan het HA . Buikpijn ontstaat vaak door de plotselinge volumetoename van een hematoom. Bloedingen kunnen conservatief worden behandeld en resorptie van een hematoom kan de klachten eveneens verminderen. Veel deskundigen hebben geantwoord dat zij de voorkeur geven aan een afwachtende houding bij dynamisch stabiele patiënten. De lokalisatie van een HA en de operatierisico’s bepalen of een chirurgische benadering haalbaar is. Bij twijfel over de radiologische diagnose geven specialisten eerder de voorkeur aan chirurgische resectie, d.w.z. om HCC uit te sluiten.

Klinische dilemma’s doen zich voor wanneer rekening moet worden gehouden met meerdere hierboven genoemde factoren. In deze situaties is het ingewikkeld om een passende behandelingsstrategie te bepalen en de commentaren van de specialisten lopen sterk uiteen. Het gebruik van beeldvormende modaliteiten is essentieel bij de follow-up van HA, aangezien er een grote discrepantie bestaat tussen de klinische symptomen van de patiënten en de grootte of de groei van het adenoom.

Opgemerkt moet worden dat het een moeilijke beslissing is om zwangerschap bij verder gezonde jonge vrouwen af te raden. Zwangerschap werd in de meeste klinieken niet ontraden, maar in de meeste denkbeeldige gevallen wilde een meerderheid van de deskundigen het risico van bloeding uitsluiten door resectie vóór de zwangerschap. In een onlangs gepubliceerd overzicht van 27 vrouwen die zwanger waren van een HA in situ, trad bij 16 van hen een ruptuur op, die in 7 gevallen leidde tot de dood van moeder of kind . Er zij echter op gewezen dat al deze casusverslagen in de jaren 1970 of 1980 werden gepubliceerd. In deze periode werd minder vaak routinematig gebruik gemaakt van echografie en was er mogelijk een vertraging in de diagnose door verwarring met andere zwangerschapsgerelateerde ziekten zoals zwangerschapsvergiftiging of longembolie. Wanneer vrouwen over de mogelijke risico’s worden geïnformeerd, is het veilig een zwangerschap toe te laten, vooral wanneer de laesie toegankelijk is voor beperkte chirurgische resectie. Het lijkt niet gerechtvaardigd om alle vrouwen met HA’s een zwangerschap te ontraden.

Bij vrouwen met een duidelijke diagnose van een enkele HA met een diameter <5 cm en zonder klachten, adviseren de meeste deskundigen een conservatief beleid. Na staken van de OC lijkt HA niet te groeien en neemt de kans op bloedingen af . Indien de diagnose HA onzeker is en de diagnose HCC in de differentiaal diagnose blijft bestaan, wordt radicale resectie van de tumor aanbevolen. In ons centrum wordt de chirurgische behandeling van solitaire adenomen beperkt tot patiënten met laesies die ≥ 5 cm groot zijn, bij patiënten bij wie maligniteit niet kan worden uitgesloten en tot laesies die geen adequate regressie vertonen na het staken van de OC, vooral bij vrouwen met een zwangerschapswens . Gezien de invasieve aard van leverchirurgie en het risico van postoperatieve morbiditeit, zijn echter andere behandelingsstrategieën nodig. Verschillende auteurs hebben de succesvolle toepassing beschreven van minimaal invasieve strategieën zoals transarteriële (chemo)embolisatie en radiofrequente ablatie . De rol van deze alternatieve behandelingen in geval van HA moet nog worden vastgesteld in klinische studies.

Recente identificatie van genmutaties, zoals mutaties in hepatocyte nucleaire factor 1α en β-catenine die gecorreleerd lijken te zijn met het fenotype van HA, zal een basis leggen voor een nieuwe genotype/fenotype classificatie van HAs. Deze ontwikkelingen zullen hopelijk belangrijke verbeteringen mogelijk maken bij de interpretatie van leverbiopsies, waardoor het mogelijk wordt het risico op bloedingen en maligne transformatie te voorspellen en betere richtlijnen voor surveillance en behandeling voor te stellen.

We concluderen dat de behandeling van HAs in Nederland tamelijk uniform is. Echter, in complexe situaties waarbij meerdere factoren een rol kunnen spelen bij het bepalen van de managementstrategie, zoals zwangerschap of multipele adenomen, zijn de meningen van respondenten zeer wisselend ten aanzien van behandeling en follow-up.

Omdat evidence-based gegevens in de literatuur schaars zijn, wordt aanbevolen dat Nederlandse specialisten kennis en gegevens van patiënten met HA uitwisselen om in complexe situaties de meest adequate richtlijnen te ontwikkelen, die een aanpak op maat rechtvaardigen. Hiermee kunnen onnodige operaties worden voorkomen en kan bij complexere gevallen een afgewogen zwangerschapsadvies worden gegeven.

Acknowledgements

Wij danken de volgende ziekenhuizen voor het beantwoorden van de vragenlijst: VU Medisch Centrum, Amsterdam; Universitair Medisch Centrum, Groningen; Academisch Ziekenhuis, Maastricht; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen; Universitair Medisch Centrum, Leiden; Universitair Medisch Centrum, Utrecht; Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam; Maasland Ziekenhuis, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medisch Centrum, Leeuwarden; Gelre Ziekenhuis, Apeldoorn; Maxima Medisch Centrum, Veldhoven; Medisch Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem; Amphia Ziekenhuis, Breda; Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag.