Na kort gespeeld te hebben bij de Newark Eagles in de Negro National League in 1944 en 1945, tekende Newcombe bij de Dodgers. Samen met catcher Roy Campanella speelde Newcombe voor het eerste raciaal geïntegreerde honkbalteam in de Verenigde Staten in de 20e eeuw, de Nashua Dodgers van de New England League in 1946. Hij bleef in 1947 voor Nashua spelen voordat hij in 1948 werd gepromoveerd naar de Montreal Royals van de Class AAA International League.
Newcombe debuteerde voor Brooklyn op 20 mei 1949 en werd de derde Afro-Amerikaanse werper in de Major Leagues, na Dan Bankhead en Satchel Paige. Effa Manley, business manager van de Eagles, stemde ermee in dat Branch Rickey van de Dodgers Newcombe een contract liet tekenen. Manley werd niet gecompenseerd voor de vrijlating van Newcombe.:p.288 Hij hielp de Dodgers onmiddellijk aan de competitiewimpel, want hij behaalde zeventien overwinningen, leidde de competitie in shutouts, en gooide 32 opeenvolgende puntloze innings. Hij behoorde ook tot de eerste vier zwarte spelers die in een All-Star team werden opgenomen, samen met teamgenoten Jackie Robinson en Roy Campanella en de Indians’ Larry Doby. Newcombe werd zowel door The Sporting News als door de Baseball Writers’ Association of America uitgeroepen tot Rookie of the Year. In 1950 won hij 19 wedstrijden, en 20 het seizoen daarop, en in 1951 voerde hij ook de competitie aan in strikeouts. In de gedenkwaardige playoff-wedstrijd tussen de Dodgers en de Giants aan het einde van het seizoen 1951 werd Newcombe afgelost door Ralph Branca in de tweede helft van de negende inning toen Clyde Sukeforth manager Chuck Dressen opdroeg Branca in te brengen. Branca gaf toen de walk-off homerun aan Bobby Thomson om de Giants de wimpel te geven.
Na twee jaar verplichte militaire dienst tijdens de Koreaanse Oorlog leed Newcombe een teleurstellend seizoen in 1954, met een 9-8 score met een gemiddelde van 4.55 verdiende punten, maar kwam het volgende jaar terug in vorm door tweede te worden in de NL in zowel overwinningen als gemiddeld verdiende punten, met cijfers van 20-5 en 3.20, terwijl de Dodgers hun eerste World Series wonnen in de geschiedenis van de franchise. Hij had een nog beter seizoen in 1956, met cijfers van 27-7, 139 strikeouts, en een 3.06 ERA, vijf shutouts en 18 complete games, waarmee hij voor het tweede jaar op rij de competitie aanvoerde in winstpercentage. Hij werd uitgeroepen tot MVP van de National League en kreeg de allereerste Cy Young Award, die toen werd uitgereikt aan de beste werper in de gecombineerde Major Leagues. Hij was de enige speler die zowel MVP, Cy Young als Rookie of the Year won, totdat Justin Verlander dit huzarenstukje volbracht in 2011. Newcombe had het moeilijk in de World Series van 1956. In Game 2 gooide een grand slam van Yogi Berra Newcombe uit het spel in de eerste helft van de tweede inning. Newcombe verliet het stadion terwijl de wedstrijd nog bezig was en viel Michael “Buster” Brown aan, een parkeerwachter buiten Brooklyn’s Ebbets Field. Hij was de verliezende werper in Game 7. Berra, die drie homeruns tegen hem sloeg in de serie, sloeg er twee in Game 7. De Yankees en Johnny Kucks wonnen met 9-0.
Na de verhuizing van de Dodgers naar Los Angeles maakte Newcombe een 0-6 start in 1958 voordat hij werd geruild met de Cincinnati Reds voor Steve Bilko, Johnny Klippstein, en twee spelers die later in het seizoen zouden worden genoemd. Hij maakte een record van 24-21 bij Cincinnati tot zijn contract medio 1960 aan Cleveland werd verkocht. Hij eindigde met 2-3 in Cleveland voor hij werd ontslagen om een einde te maken aan zijn major league loopbaan. Newcombe erkende dat alcoholisme een belangrijke rol speelde in de neergang van zijn loopbaan.
Op 28 mei 1962 tekende Newcombe bij de Chunichi Dragons van Nippon Professional Baseball’s Central League. Newcombe speelde één seizoen in Japan, waar hij de tijd verdeelde als outfielder en eerste honkman en slechts in één wedstrijd gooide. In 81 wedstrijden sloeg hij .262 met 12 homeruns en 43 binnengeslagen punten (RBI’s).
In zijn tienjarige Major League-carrière liet Newcombe een record optekenen van 149-90, met 1.129 strikeouts en een ERA van 3,56, 136 complete games en 24 shutouts in 2.154 geplaatste innings. Naast zijn werpeigenschappen was Newcombe een gevaarlijke slagman, die in het seizoen 1955 zeven homeruns sloeg. Hij sloeg .271 (negende beste gemiddelde in de geschiedenis onder werpers), met 15 homeruns, 108 RBI’s, 238 hits, 33 tweehonkslagen, drie driehonkslagen, 94 gescoorde punten en acht gestolen honken.