Discussie
Er zijn veel rapporten over de associatie tussen T1DM en AITD, waarvan de meeste gericht waren op gevallen die positief waren voor anti-thyroid peroxidase (TPO) en anti-thyroglobuline (Tg) antilichamen. De associatie van T1DM met de ziekte van Hashimoto, inclusief latente ziekte, is welbekend. Er is echter weinig informatie over T1DM gecompliceerd door de ziekte van Graves. De frequentie van deze klinische aandoening werd gerapporteerd als 0,53% in Italië , 0,46% in Duitsland en Oostenrijk , en 0,7% in Polen tijdens de kinderjaren en adolescentie; en was 3% in Italië en 6,3% in Japan tijdens de volwassenheid. Bij volwassenen ontwikkelde T1DM zich bij oudere patiënten, met een vrouwelijke predominantie, na het begin van de ziekte van Graves. Daarentegen werd gerapporteerd dat T1DM voorafging aan het begin van de ziekte van Graves bij kinderen en adolescenten. Ook werd gemeld dat T1DM en de ziekte van Graves zich gelijktijdig ontwikkelden in een op de zeven gevallen tijdens de kindertijd en adolescentie , en in vier van de 14 gevallen , en drie van de 30 gevallen in studies die volwassen gevallen omvatten.
Gezien de prevalentie van PAS3A bij bloedverwanten, zijn ook genetische bijdragen gesuggereerd. Een associatie met HLA klasse II genen is ook gemeld voor T1DM en de ziekte van Graves. Er zijn echter meerdere genetische en omgevingsfactoren betrokken bij de pathogenese van T1DM en de ziekte van Graves, en het pathogene mechanisme is nog niet duidelijk. Vermoedelijke omgevingsfactoren zijn jodiuminname, geneesmiddelen, radiotherapie, roken, stress en virusinfectie voor de ziekte van Graves en virusinfectie, vroege blootstelling aan koemelkeiwitten, inactivering van vitamine D, en de enterale flora voor T1DM.
EBV-infectie treedt meestal op tijdens de kinderjaren en blijft in een latente vorm in B-lymfocyten aanwezig. EBV is betrokken bij auto-immuunziekten, omdat is gemeld dat verschillende auto-antilichamen worden geproduceerd tijdens EBV-infectie, en SLE en multiple sclerose zijn ontwikkeld na primaire EBV-infectie. Bovendien was de EBV antilichaam titer significant hoger bij patiënten met T1DM dan bij gezonde controles , en de EBV antilichaam titer was significant hoger bij kinderen met auto-immuun schildklierziekte dan bij normale kinderen .
Het is aangetoond dat virale infectie af en toe de productie van verschillende auto-antilichamen induceert, maar de titer is niet voldoende om te leiden tot klinische manifestaties . Nagata et al. rapporteerden drie vrouwen met primaire EBV infectie (leeftijd, 19-20 jaar oud) die zich presenteerden met de ziekte van Graves tijdens de acute fase . TRAb niveaus waren hoog in alle drie de gevallen, en een familiegeschiedenis van de ziekte van Graves ontwikkelde zich in twee patiënten. Miyashita meldde drie patiënten, 15-jarige vrouw, 16-jarige vrouw en 18-jarige man, die hyperthyreoïdie ontwikkelden 28-45 dagen na EBV primaire infectie , en alle drie presenteerden hoge TRAb niveaus. Nagata et al. meldden een 3-jarige jongen die tijdelijk TRAb-positief werd tijdens de acute fase van primaire EBV-infectie. In een histologisch onderzoek van de schildklier waren 21/24 (80,7%) van de patiënten met Hashimoto’s thyroiditis, en 5/8 (62,5%) van de patiënten met de ziekte van Graves EBER1-positief. Nagata et al. meldden ook dat TRAb(+)EBV(+)B-cellen aanwezig waren in het perifere bloed van zowel patiënten met de ziekte van Graves als gezonde controles , en dat deze cellen latent membraan proteïne 1 (LMP1) en TRAb tot expressie brachten wanneer ze bij lage temperatuur werden gekweekt om over te gaan in lytische toestand van EB-virus . Kikutani et al. genereerden muizen waarin LMP2A tot expressie werd gebracht in kiemcentrum B-cellen, en ontdekten dat deze autoreactieve B-cellen celdood vermeden en differentieerden in auto-antilichaam-producerende cellen. Er is gerapporteerd dat ZEBRA, een van de vroege genproducten van EBV, interageert met p53 en NF-κB, die betrokken zijn bij celdood en overleving.
In ons geval werden de ziekte van Graves en T1DM gelijktijdig gediagnosticeerd tijdens de primaire EBV infectie. Zoals eerder beschreven, ontwikkelt de ziekte van Graves zich meestal laat na het begin van T1DM bij kinderen met APS3A. Gezien het hoge HbA1c niveau bij opname in onze casus, speculeerden wij dat T1DM zich ontwikkelde vóór EBV infectie en dat de infectie de ziekte van Graves induceerde of latente ziekte van Graves activeerde. Er is geen melding gemaakt van het ontstaan van de ziekte van Graves na EBV-infectie bij jongere kinderen. Dit zou te maken kunnen hebben met de voorbijgaande, lage titer antilichaam productie bij jongere kinderen. In dit geval speculeren wij dat latente TRAb antilichaam-producerende cellen reeds aanwezig waren en dat deze cellen werden geïnduceerd om TRAb te produceren door EBV infectie, waardoor symptomatische hyperthyreoïdie ontstond. Dit lijkt een zeer interessant en waardevol geval te zijn wat betreft de associatie van auto-immuun endocriene ziekten met EBV infectie.