Hypothesen voor MDD en functies van XYS
5-HT-deficiëntie was de heersende hypothese voor MDD . SSRI’s werden op grote schaal gebruikt, en vertegenwoordigden ongeveer 60-80% van het totale marktaandeel van antidepressiva . XYS verhoogde het 5-HT gehalte in de hersenschors van een chronisch restraint stress (CRS)-geïnduceerd ratten depressiemodel, en verhoogde het 5-HT gehalte in de hippocampus van ratten met postpartum depressie. XYS zou een regulator van monoamine neurotransmitters kunnen zijn.
De hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as wordt geregeld door secretie van corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus om secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit de hypofyse te activeren. Corticoïden (cortisol bij de mens en corticosteron bij knaagdieren) worden vanuit de bijnierschors gestimuleerd en staan in wisselwerking met hun receptoren, zoals glucocorticoïdreceptoren, voor een negatieve terugkoppelingscontrole . HPA-hyperactiviteit is het gevolg van tekortkomingen in de negatieve terugkoppelingsregeling van de as, die gebaseerd is op het falen van glucocorticoïdreceptoractivering om de plasmaniveaus van cortisol te verlagen. XYS verlaagde de expressie van CRH-1 en verhoogde die van CRH-2 in de hypothalamus van een CRS-geïnduceerd depressief ratmodel. XYS verlaagde de expressie van CRH-1 mRNA in de paraventriculaire kernen en verhoogde de expressie van GR in de hippocampus van een chronisch onvoorspelbaar milde stress-geïnduceerd depressief rattenmodel . Daarom zou de homeostase van CRH-receptoren betrokken kunnen zijn bij de verbetering van het onevenwicht in het HPA-systeem.
HPA hyperactiviteit werd waargenomen in 30-50% van alle acuut depressieve patiënten . Mitochondriale disfuncties beïnvloed belangrijke functies in MDD pathogenese . Kleine deleties van mitochondriaal DNA werden waargenomen in spieren van patiënten met MDD . Alteraties in nucleair DNA-gecodeerd mitochondriaal mRNA en eiwitten in het cerebellum van MDD patiënten werden ook gemeld . MDD patiënten met ernstige somatische klachten vertoonden lage ATP productiecijfers in gebiopsieerde spieren . Deze studies leveren concreet bewijs voor de klinische relevantie van een associatie tussen lage ATP aanvoer als gevolg van mitochondriale disfunctie en MDD. XYS werd door onze groep gerapporteerd om depressief-achtig gedrag bij ratten te verbeteren door mammalian target of rapamycin (mTOR) te reguleren, wat suggereert dat XYS zijn anti-depressieve effecten kan uitoefenen door regulatie van het energiemetabolisme.
Inflammatoire pathways werden gesuggereerd betrokken te zijn in de pathofysiologie van MDD door verhoogde bloed en cerebrospinale vloeistof concentraties van pro-inflammatoire cytokines, alsook acute fase eiwitten en hun receptoren. Cytokinen interageren met mitochondriën om de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) te verhogen. Verhoogde expressie van pro-inflammatoire mediatoren, neurotoxische factoren, en ROS dragen bij tot de ontwikkeling van MDD. XYS is op grote schaal gebruikt voor de behandeling van ontstekingsziekten en depressie comorbiditeiten in hepatitis . Recent vonden we dat XYS de serumspiegels van tumor necrose factor-α en interleukine-6 significant verminderde bij ratten met depressief-achtig gedrag geïnduceerd door chronische onvoorspelbare milde stress (ongepubliceerde gegevens). MDD werd geassocieerd met neuronale atrofie en neuronaal celverlies, vooral in de hippocampus en de cerebrale cortex. Verminderde brain-derived neurotrophic factor (BDNF) werd sterk geassocieerd met een verhoogd risico voor MDD . Een klinische meta-analyse toonde aan dat BDNF niveaus geassocieerd waren met veranderingen in depressie . BDNF werd gedownreguleerd in de hippocampus van een CRS-geïnduceerd ratten depressiemodel . Rapporten van onze groep en anderen gaven aan dat XYS de BDNF expressie in de hippocampus verhoogde. Deze resultaten suggereren dat XYS MDD verbetert door het BDNF te verhogen in specifieke encephalische gebieden.
Epigenetische veranderingen werden gevonden in de frontale cortex van zelfmoordslachtoffers met depressie . Antidepressiva oefenden sommige van hun effecten uit door epigenetische veranderingen te veroorzaken. Waargenomen disfuncties van biologische klokken waren gerelateerd aan MDD . Patiënten met depressie vertoonden vaak veranderde circadiane ritmes, slaapstoornissen, en variaties in de dagelijkse stemmingen . De mate van circadiane onaangepastheid was gecorreleerd met de ernst van depressieve symptomen . De effecten van XYS op epigenetische modificaties en circadiane ritmes zijn significant, omdat deze medicinale formule effectief is bij de behandeling van slaap- en stemmingsstoornissen.
Geïntegreerde hypothese voor MDD als een verenigd mechanisme van XYS
Hypothesen voor MDD omvatten 5-HT depletie, neurotrofine deficiëntie, neuro-inflammatie, mitochondriale disfunctie, HPA hyperactiviteit, epigenetische variatie, en circadiane disritmie. De pathofysiologie van MDD is echter zelden bestudeerd en de gepubliceerde hypothesen sluiten elkaar verre van uit.
De theorie van inadequate monoamine neurotransmissie, waarbij antidepressiva de beschikbaarheid van monoamine verhogen en op lange termijn adaptieve veranderingen in monoaminerge receptor gevoeligheid veroorzaken, is onvoldoende om MDD te verklaren. Verlaagd plasma tryptofaan verminderde 5-HT synthese en verergerde MDD symptomen . N-acetylserotonine, een tussenproduct van melatonine vorming uit 5-HT, is een specifieke agonist van BDNF receptoren, en 5-HT is een substraat voor melatonine biosynthese. Een tekort aan melatonine draagt bij aan primaire en depressie-geassocieerde slapeloosheid, evenals verstoringen in het circadiane ritme.
Neuro-inflammatie, die wordt gekenmerkt door een verhoogde productie van interferon-γ, interleukine-6, en tumor necrose factor-α, en inductie van indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in het bloed en de hersenen, speelt een rol bij depressie. Activering van IDO vermindert plasma tryptofaan en 5-HT in de hersenen en verhoogt de niveaus van tryptofaan katabole stoffen (TRYCATs), zoals chinolinic en picolinic zuren. Ontsteking verhoogt de CRH- en ACTH-secretie. Cortisolspiegels worden verhoogd om lever tryptofaan-2,3-dioxygenase te activeren, waardoor plasma tryptofaan verder daalt en de productie van TRYCAT toeneemt. TRYCAT’s genereren ROS, veroorzaken mitochondriale disfuncties, en verstoren het energiemetabolisme. Ze activeren ook krachtig NMDA receptoren en induceren pro-inflammatoire reacties en neuron apoptose. Deze bevindingen impliceren een verschuiving van tryptofaan en 5-HT depletie naar de nadelige effecten van TRYCATs. IDO legt een verband tussen de neuroinflammatie en neurotoxiciteit van TRYCATs, die gezamenlijk de ontwikkeling van depressieve symptomen bevorderen.
Psychosociale stress als gevolg van levensgebeurtenissen kan een voortdurende toename van stresshormonen veroorzaken, die negatieve feedbackmechanismen verstoren en leiden tot een voortdurende hyperactiviteit van de HPA-as. Pro-inflammatoire cytokinen zijn ook potentiële activatoren van de HPA-as, waardoor de secretie van glucocorticoïden toeneemt, wat markers zijn voor glucocorticoïdresistentie. Glucocorticoïden verhogen de alternatieve route voor IDO-gekatalyseerd tryptofaan en verminderen de hoeveelheid 5-HT die beschikbaar is in synapsen door de expressie van het serotonine-transportergen te verhogen. Langdurige toename van glucocorticoïden desensibiliseren hun receptoren op immuuncellen, zoals macrofagen. Activatie van macrofagen in de periferie en de hersenen trad op en pro-inflammatoire cytokines kwamen vrij bij MDD-patiënten. Psychosociale stress verlaagt de niveaus van BDNF en andere neurotrofe/groeifactoren, terwijl de glucocorticoïde concentratie toeneemt. Er bestaan meerdere interactieroutes tussen pro-inflammatoire immuunfuncties, hersen- en neuronale structuren, serotonerge systemen in de hersenen en de HPA-as. De HPA-as is een belangrijke integratieve component die primaire biologische en psychosociale theorieën met elkaar verbindt.
Dysfunctie van de hippocampus, het cerebellum, de insula, de frontale cortex en de temporale cortex zou uiteindelijk kunnen bijdragen aan de pathogenese van MDD. Het geïntegreerde model veronderstelt een general-purpose co-processor, waarvan de effecten afhangen van de specifieke hersencentra waarmee de afzonderlijke modules verbonden zijn. De ongelijksoortige modules en verschillende ideeën over MDD benadrukken de interne relaties tussen de verschillende hypothesen (figuur 2).
Een vereenvoudigd integratief model voor de pathofysiologie van MDD en de potentiële doelen voor XYS. a-g Verwijzen naar zeven belangrijke hypothesen voor MDD. a 5-HT-depletie, b neurotrofinedeficiëntie, c circadiane dysritmie, d neuroinflammatie, e mitochondriale disfunctie, f HPA-hyperacbiviteit, g epigenetische variatie, 5-HT 5-hydroxytryptamine, BDNF brain-derived neurotrophic factor, IFN-γ interferon γ, TNF-α tumornecrosefactor α, IL-6 interleukine 6, IDO indoleamine-2,3-dioxygenase, TDO tryptofaan-2,3-dioxygenase, TRYCATs tryptofaancatabolieten, NMDA N-methyl-d-asparaginezuur, GR glucocorticoïdreceptor, ACTH adrenocorticotroop hormoon, CRH corticotropine-afgiftehormoon.