De multifactoriële pathogenese van auto-immuunziekten is algemeen bevestigd; inderdaad, verschillende bewijzen onderstrepen de interactie tussen genetische en omgevingsfactoren in het bepalen van de ontwikkeling van auto-immuniteit. De hogere concordantie ratio tussen monozygote tweelingen in vergelijking met dizygote tweelingen of andere broers en zussen bevestigde de rol van genetische factoren in de pathogenese van vele autoimmuunziekten. Meer recentelijk hebben genoomwijde associatiestudies de identificatie mogelijk gemaakt van verschillende genetische loci die niet alleen geassocieerd zijn met de vatbaarheid voor ziekten, maar ook met specifieke klinische verschijnselen of resultaten. De eiwitten die worden gecodeerd door genen die in verband worden gebracht met auto-immuunziekten zijn betrokken bij verschillende ontstekingsmechanismen, zoals antigeenpresentatie, type I interferon, Toll-like receptor en NF-κB signalering, B-cel en T-cel functie, apoptose, en klaring van cellulair afval en immuuncomplexen . Genetische varianten kunnen leiden tot wijzigingen in de eiwitten, wat betreft productiesnelheid en functie, met mogelijke veranderingen in de gerelateerde processen. Bovendien worden verschillende auto-immuunziekten in verband gebracht met dezelfde genetische modificaties, wat suggereert dat er een gedeelde genetische route is naar verlies van tolerantie en inductie van auto-immuniteit.
De huidige speciale uitgave bevat 2 reviews en 12 onderzoeksartikelen, gericht op aspecten die verband houden met genetische factoren bij het bepalen van de gevoeligheid en het fenotype van auto-immuunziekten. Interessant is dat naast de klassieke auto-immuunziekten, zoals Systemische Lupus Erythematosus (SLE) en Sjögren’s Syndroom (SjS), ook andere zijn onderzocht, waardoor deze speciale uitgave nog intrigerender is. Kijkend naar het brede spectrum van genetica en auto-immuniteit, is de rol van HLA-DRB1 allelen geëvalueerd in een groot cohort van patiënten getroffen door verschillende auto-immuunziekten, waarbij associaties tussen specifieke allelen en verschillende ziekten en de ondervertegenwoordiging van HLA-DRB13 in alle geëvalueerde ziekten werden geïdentificeerd. Een zeer recent artikel heeft deze rol van HLA-DRB13 bevestigd en toont aan dat sommige allelen geassocieerd zijn met bescherming tegen ACPA-positieve RA, maar niet met significante bescherming tegen ACPA bij personen zonder RA. Deze gegevens wijzen erop dat HLA-DRB13 vooral invloed heeft op het ontstaan van ACPA-positieve RA bij ACPA-positieve niet-RA personen.
Daarnaast bevat het speciale nummer een interessante evaluatie van familiaire aggregatie van eerstegraads verwanten alsmede segregatie-analyse in families die zich presenteren met auto-immuunziekten. Polyautoimmuniteit en meervoudig auto-immuun syndroom lijken afhankelijke kenmerken te zijn, terwijl geslacht, leeftijd en leeftijd van aanvang onderling samenhangende factoren zijn die ook de auto-immuniteit beïnvloeden.
Vijf studies onderzochten de rol van genetische factoren in SLE vatbaarheid en fenotypen. In het bijzonder is het verband onderzocht tussen de polymorfismen van het gen voor de gamma-aminoboterzuurreceptorsubeenheid pi (GABRP), neurologische aandoeningen en de gevoeligheid voor SLE, waarbij significante verschillen in genotypefrequenties (rs929763, rs732157, en rs3805455) werden aangetoond bij SLE-patiënten in vergelijking met de controlegroep. In dit nummer is voor het eerst bewijs geleverd voor de rol van cyclische AMP-responsieve element modulator α (CREMα) polymorfismen bij de gevoeligheid voor SLE. CREM-eiwitten behoren tot de leucine zipper protein superfamilie van nucleaire transcriptiefactoren en fungeren als regulatoren van cAMP-gemedieerde signaaltransductie. Uit het bewijsmateriaal dat CREMα overexpressie in T cellen van SLE patiënten aantoont, lijken specifieke CREMα SNPs (rs2295415, rs1057108) geassocieerd te zijn met SLE gevoeligheid.
Genetische factoren zijn niet alleen geassocieerd met SLE gevoeligheid, maar ook met specifieke ziekte fenotypen: tot nu toe gepubliceerde gegevens komen voort uit de analyse van kleine cohorten, die geen sluitende resultaten mogelijk maakten. Opmerkelijk is dat het merendeel van de tot dusver gepubliceerde studies over dit verband zich toespitste op de invloed van genetische factoren bij het bepalen van de niermanifestaties. In deze speciale uitgave is een verband gesuggereerd tussen ATG5 SNPs en lupus nefritis, door gebruik te maken van een nieuwe systemische genetische benadering.
Daarenboven is de expansie van B regulerende cellen bij SLE patiënten een intrigerend onderwerp. Deze cel subset, gekarakteriseerd door hoge expressie van IL-10, bleek verhoogd te zijn bij SLE patiënten en in correlatie met ziekte activiteit. Dit resultaat suggereert dat de expansie van deze cellen een poging zou kunnen zijn van de regulerende immuunrespons om de zelftolerantie te handhaven en de ziekteactiviteit van SLE te onderdrukken. Andere systemische en orgaanspecifieke auto-immuunziekten zijn ook in verband gebracht met genetische factoren. Zo werd de ziekte van Sjögren in verband gebracht met genetische varianten in het major histocompatibility complex (MHC) locus. Bovendien werden ook genetische varianten buiten de MHC locus beschreven, zoals diegene die betrokken zijn bij genen van de type I interferon pathway, NF-κB signalering, B-cel en T-cel functie, en methyleringsprocessen.
Twee andere studies evalueerden pediatrische auto-immuunziekten, zoals juveniele idiopathische artritis (JIA) en auto-immune hepatitis (AIH). Er werd een verband gesuggereerd tussen de slechte prognose bij JIA-patiënten en de TRAF1/C5-gen locus, hoewel grotere studies nodig zijn om dit resultaat te bevestigen. Bovendien werd de rol van IL-13, IL-4RA, en HLA-DRB1 polymorfismen in AIH type I geëvalueerd, waarbij een associatie met specifieke genetische varianten werd vastgesteld.
In een andere leverziekte, Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC), werd de expressie van het sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) enzym geschat, waarbij een wijziging van SULT2A1 expressie werd vastgesteld, die waarschijnlijk verband houdt met de verminderde hepatoprotectie. Bovendien suggereerde miRNA analyse een rol voor miR-378a-5p in de SULT2A1 expressie.
Een groot aantal SNPs in genen die eerder geassocieerd waren met huid auto-immuunziekte plaque psoriasis (PS) zijn onderzocht in een grote populatie. Het onderscheid tussen type I (early-onset, <40 jaar) en type II (late-onset, ≥40 jaar) PS laat een associatie zien tussen early-onset en polymorfismen van de CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1, en HLA-B/MICA genen. Bovendien werd ook een significant verband vastgesteld tussen de leeftijd bij aanvang en genvarianten van PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3, en CCHCR1. Deze gegevens suggereerden de rol van genetische factoren bij het bepalen van de aanvangsleeftijd bij patiënten met plaque psoriasis.
Een andere orgaanspecifieke auto-immuunziekte, uveitis, is onderzocht op de interactie tussen ziekte en IL-6 genpolymorfisme en HLA-B27. Een significant hogere frequentie van het minor allel voor rs1800795 bij patiënten met intermediaire uveïtis in vergelijking met controles is geïdentificeerd, wat een rol suggereert van IL-6 als therapeutisch doelwit bij patiënten met HLA-B27 geassocieerde uveïtis. Last but not least werd een studie uitgevoerd bij 235 hemochromatoseprobeersels, waarbij de aanwezigheid van auto-immuunziekten bij een hoog percentage van de proefpersonen werd aangetoond, waarbij Hashimoto’s thyroiditis het meest prevalent was. Opmerkelijk was dat het risico op auto-immuniteit in dit scenario niet geassocieerd was met enig HLA haplotype.
Concluderend voegt deze speciale uitgave interessante gegevens toe over genetische factoren die geassocieerd zijn met verschillende systemische en orgaanspecifieke auto-immuunziekten, waarbij de genetische invloed op zowel ziektegevoeligheid als op ziektefenotypes wordt geëvalueerd. Er is duidelijk een dringende behoefte aan meer studies die gebruik maken van grote cohorten die onze kennis zullen verruimen, aangezien momenteel naar schatting slechts ongeveer 15% van de genetische factoren die bijdragen tot de gevoeligheid voor autoimmuunziekten zijn geïdentificeerd. Bovendien moeten, naast genetische associatiestudies, functionele analyses worden uitgevoerd om de mechanistische rol van elke factor te onthullen. Nieuwe technieken, waaronder next-generation sequencing studies, zullen ons inzicht in de genetische basis van auto-immuniteit verder vergroten.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone