Hessen-Darmstadt was tijdens de Napoleontische oorlogen lid van Napoleons Confederatie van de Rijn. Tijdens de Middeleeuwen breidde Hessen-Darmstadt zich snel uit en werd een samenvoeging van kleinere Duitse staten, zoals het keurvorstendom Keulen. De juridische lappendeken van de staat bereikte zijn hoogtepunt in een decreet van Lodewijk I op 1 oktober 1806. De oude territoriale landgoederen werden afgeschaft, waardoor Hessen-Darmstadt veranderde “van een mozaïek van patrimoniale fragmenten in een gecentraliseerde, absolute monarchie”. Het hertogdom Westfalen, dat Hessen-Darmstadt in 1803 had gekregen, werd tijdens het Congres van Wenen afgestaan aan het Koninkrijk Pruisen. Hessen-Darmstadt werd echter gecompenseerd met een deel van het grondgebied op de westelijke oever van de Rijn, waaronder de belangrijke federale vesting Mainz.
Het naburige Landgraafschap Hessen-Kassel had Pruisen gesteund tegen Napoleon en werd opgenomen in het Koninkrijk Westfalen. Op het Congres van Wenen werd Hessen-Kassel heropgericht als het keurvorstendom Hessen. Om de twee Hessische staten te onderscheiden, veranderde het groothertogdom zijn naam in 1816 in Großherzogtum Hessen und bei Rhein (Duits: Großherzogtum Hessen und bei Rhein).
In 1867 werd de noordelijke helft van het groothertogdom (Opper-Hessen) een deel van de Noord-Duitse Confederatie, terwijl de helft van het groothertogdom ten zuiden van de Main (Starkenburg en Rijn-Hessen) erbuiten bleef. In 1871 werd het een deelstaat van het Duitse Rijk. De laatste groothertog, Ernst Ludwig (een kleinzoon van koningin Victoria en broer van keizerin Alexandra van Rusland), werd aan het eind van de Eerste Wereldoorlog van de troon gestoten en de staat werd omgedoopt tot Volksstaat Hessen.
Na de Tweede Wereldoorlog werd het grootste deel van de staat samen met Frankfurt am Main, het Waldeckgebied (Rijnprovincie) en de voormalige Pruisische provincie Hessen-Nassau tot de nieuwe staat Hessen samengevoegd. Uitgesloten waren het district Montabaur van Hessen-Nassau en het deel van Hessen-Darmstadt op de linkeroever van de Rijn (Rijns Hessen), dat deel ging uitmaken van de deelstaat Rijnland-Palts. (Bad) Wimpfen – een exclave van Hessen-Darmstadt – werd een deel van Baden-Württemberg, in het district Sinsheim. Na een volksraadpleging op 29 april 1951 werd Bad Wimpfen van het district Sinsheim overgeheveld naar het district Heilbronn. Deze verandering naar Heilbronn werd op 1 mei 1952 doorgevoerd.