Abstract
Wij rapporteren vier vrouwelijke patiënten met de ziekte van Graves met positieve ANA-antilichamen en mogelijkheid voor ontwikkeling van systemische lupus erythematosus. Alle vier de patiënten zijn behandeld met antithyroïd medicijnen. Bij twee van hen verschenen de symptomen van SLE tussen 4 en 12 maanden na het begin van de therapie met methysol. De derde patiënte had geen symptomen voor SLE, maar haar ANA, anti-DNA, en antihiston antilichamen waren positief op het moment van het begin van thyrotoxicose. De vierde patiënte had alopecia areata met positieve ANA en antihiston antilichamen.
1. Inleiding
De associatie tussen Hashimoto’s thyroiditis en systemische lupus erythematosus (SLE) is beschreven door een aantal auteurs , maar in tegenstelling melden Mulhern et al. dat er geen duidelijke associatie is tussen deze twee ziekten. Het naast elkaar bestaan van SLE en thyrotoxicose was tot nu toe minder bekend. In sommige gevallen ging thyrotoxicose vooraf aan de manifestatie van SLE, in andere verschenen eerst de verschijnselen van SLE, en bij sommige patiënten begonnen beide ziekten gelijktijdig.
Wij beschrijven vier patiënten met de ziekte van Graves met positieve antinucleaire antilichamen (ANA’s) en een mogelijkheid voor de ontwikkeling van SLE.
AnnA’s werden bepaald door een indirecte immunofluorescente methode op HEp-2 cellen, anti-ds DNA, anti-Sm, anni-RNP, en antihiston antilichamen, evenals T3, T4, en TTH-door een ELISA techniek.
2. Casusverslag
Patiënt 1
Een 39-jarige patiënte leed het laatste jaar aan zwakte, gewichtsverlies, tachyaritmie, tremor, exophthalmos, vochtige huid, en struma. Gedurende vier maanden werd zij behandeld met propylthiouracil (PTU) zonder effect, maar een maand geleden had zij oedeem aan de benen, pleurale effusie, en dyspneu. Op het moment van opname op de intensive care afdeling had zij exophthalmus, tachyarrhythmia (140 bpm), en anasarca zonder effect van behandeling met PTU 60 mg per dag. De belangrijkste klinische verschijnselen waren tekenen en symptomen voor cardiale decompensatie met cardiomegalie, absolute tachyaritmie met atriale flutter, T3 galopritme, positieve veneuze puls van de halsaders, hypotensie, en anasarca. Haar huid en slijm waren icterisch; zij had xanthelasmas op de bovenste oogleden en struma (graad III-IV) met een auscultatory sensatie, en de pleurale effusie en de hepatomegalie bleven aanhouden. Laboratoriumonderzoek toonde normale waarden van ESR, RBC, WBC, en bloedplaatjes aantal en van serum creatinine, ureum, en ASAT en ALAT niveaus, bilirubinemie (totaal-48, 3 μmol/L, direct-17, 3 μmol/L), verhoogde niveaus van cholestatische enzymen (alkalische fosfatase 168 eenheden, gamma-GTP 62 eenheden), negatief ANA, DNA, Sm, en RNP, maar positief antihiston-antilichamen, T3-3, T4-124, en TTH-0, 1 pmol/L. 12-lead ECG: absolute tachyaritmie en atriale flutter, P-pulmonale, diffuse veranderingen in repolarisatie met positieve resultaten na therapie. Echocardiografie: de grootte en het volume van de linker hartkamer liggen binnen het normale bereik, en er is een matige vergroting van de linker hartboezem. Verhoogde pulmonale arteriedruk (systolisch: 60 mm Hg, mediaan 38 mm Hg) en overbelaste rechter ventrikel met relatieve tricuspidalis regurgitatie II graad en vergroting van de rechter atrium werden gedetecteerd. EF was 44%, en FS was 22%. Ze werd behandeld met methylprednisolon 30 mg per dag en furosemide 40 mg per dag en vertoonde verbetering.
Patiënt 2
Het geval is een 44-jarige vrouwelijke patiënte, die de laatste jaren last had van tachycardie, vochtige huid en struma. Enkele maanden geleden had zij een pericardiale effusie. Op dat moment waren de waarden van T3 en T4 respectievelijk 8 en 115 pmol/L. De patiënte werd behandeld met methysol (6 tabletten per dag, later 4 tabletten per dag). Sinds afgelopen zomer had zij last van lichtgevoeligheid, artralgie, alopecia areata, en malar rush. ANA’s waren positief (1 : 640), en DNA- en Sm-antilichamen waren ook positief, maar antihiston-antilichamen waren negatief. Alle bloedtesten, inclusief ESR, erytrocyten, leukocyten, trombocyten, ASAT, ALAT, creatinine, en ureum, waren normaal. De niveaus van schildklierhormonen waren als volgt: FT3 = 5,3 pg/mL (normaal 2,3-4,2 pg/mL); FT4 = 9,3 μg/dL (normaal 0,8-1,8 ng/L), TSH-lager 0,15 μIU/mL (normaal 0,5-4,70 μIU/mL). Arthralgie, lichtgevoeligheid, alopecia, en malar rash persisteren tot op heden. Bovendien had deze patiënte het WPW-syndroom en allergie voor antibiotica.
De patiënte werd behandeld met methysol, maar vanwege een verhoging van de serumtransaminasespiegels in de loop van de behandeling (ASAT-37, ALAT-64 U) en hyperbilirubinemie, werd de behandeling met methysol gestopt en werd PTU (3 tabletten per dag) gegeven. Daarnaast nam zij syllimarine (6 tabletten per dag) en chloroquine (1 tablet).
Patiënt 3
Een 29-jarige vrouwelijke patiënte werd in het ziekenhuis opgenomen wegens tachycardie (100 bpm), tremor, zwakte, oedeem aan de bovenoogleden en benen, jeuk aan de huid en vergrote struma. Een Tc 99 m schildklierscan toonde een verhoogde opname en ongelijkmatige verdeling van de radioactiviteit. EST, hemoglobine, erytrocyten, leukocyten, trombocyten, creatinine, en ureum waren normaal, en de volgende resultaten werden verkregen: ASAT = 55 IE/L, ALAT = 58 IE/L, alkalische fosfatase = 138 IE/L, FT3 = 11, FT4 = 60, anti-DNA en antihiston antilichamen-positief, Sm, RNP-negatief. De patiënte werd behandeld met methysol 2 tabletten 3 maal daags, propranolol 60 mg per dag, en Hismanal.
Patiënt 4
Een 29-jarige vrouwelijke patiënte leed sinds 15 jaar aan thyrotoxicose. De eerste symptomen waren zwakte, tremor, tachycardie, diffuse struma, exophthalmus, en alopecia areata. Zij werd behandeld met thymidazol, propranolol, en medazepam gedurende de volgende 3 jaar. De alopecia verdween, en de symptomen voor thyrotoxicose vertoonden een verbetering. Tien jaar geleden kreeg zij opnieuw alopecia areata. De behandeling met lage doses prednisolon (20 mg per dag) en lasertherapie werd gevolgd door episodisch verdwijnen van de alopecia. Bij opname in het ziekenhuis was haar T3 6 mmol/L, T4-9, 5 mmol/L en de klinische symptomen voor thyrotoxicose waren negatief, maar ze had reticulaire alopecia areata. ANA’s waren positief (1 : 160), terwijl Sm, RNP, en DNA antilichamen negatief waren, maar antihiston antilichamen waren positief.
Alle klinische en laboratoriumgegevens zijn samengevat in tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Ab: antilichamen. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussie
De ziekte van Graves en SLE zijn multisystemische auto-immuunziekten. Het is bekend dat veel patiënten met SLE positieve thyroglobuline en microsoom autoantilichamen hebben, en dat zij een hogere frequentie van schildklierafwijkingen hebben. Sommige auteurs suggereren dat de ziekte van Graves de SLE veroorzaakt. Bijvoorbeeld Searles e.a. , Amrhein e.a. , Sato-Matsumura e.a. , en Horton e.a. bespreken het bestaan van PTU-geïnduceerd lupusachtig syndroom. Het naast elkaar bestaan van thyrotoxicose en SLE is door anderen beschreven. Volgens Rodrigue et al. , ging het begin van hyperthyroïdie 6 maanden tot 5 jaar vooraf aan het begin van lupus manifestaties bij 3 van de 6 patiënten; bij 2 patiënten begonnen beide ziekten gelijktijdig, en bij de laatste patiënt ging de diagnose van SLE vooraf aan die van thyrotoxicose.
Bij 2 van de vier patiënten beschreven in dit artikel volgen de SLE tekenen en symptomen die van thyrotoxicose gedurende een periode van 4 en 12 maanden (patiënt 1 en patiënt 2, resp.). Bij de derde patiënt verscheen positief ANA gelijktijdig met de tekenen en symptomen van thyrotoxicose. De vierde patiënte had alopecia areata bij het begin van de thyrotoxicose, maar haar ANA’s werden niet bepaald bij het begin van de ziekte. Op het moment van observatie had zij alopecia areata en positieve ANA en antihiston antilichamen. Alle vier patiënten werden behandeld met PTU, methysol, en thymidazol voor een typische ziekte van Graves: struma, exophthalmas, tremor, tachycardie, en veranderingen in de schildklierfunctie. Twee van hen hadden enkele symptomen die karakteristiek zijn voor SLE: polyserositis en antihiston antilichamen (N 1) en artralgie, alopecia, lichtgevoeligheid, malar Rush, en positieve ANA, DNA, en Sm antilichamen (N 2). De derde patiënt had positieve ANA, anti-DNA en antihiston antilichamen, en geen klinische gegevens voor SLE. De vierde had alleen alopecia areata en lichtgevoeligheid als symptomen van SLE; de ANA titer was verhoogd, en antihiston antilichamen waren positief.
In 1992 meldden Loviselli et al. dat 13% van de patiënten met de ziekte van Graves positief zijn voor ds-DNA antilichamen, bepaald door RIA, 11% voor ss-DNA antilichamen (ELISA), 2% voor antihiston antilichamen (ELISA), en 7% voor ANA (immunofluorescentie). Park et al. vinden geen significante verschillen in de concentratie van anti-DNA antilichamen bij SLE patiënten met een normale schildklierfunctie, de ziekte van Graves, Hashimoto’s thyroiditis, en het euthyroïde ziektesyndroom. Alle 6 patiënten met coëxistentie van SLE en thyrotoxicose, beschreven door Rodrigue et al. zijn ANA positief en 4 van hen anti-DNA antilichamen positief. Krausz et al. melden een patiënte bij wie SLE gedurende verscheidene jaren voorafging aan de ziekte van Graves en bij wie na behandeling met methimazole een verergering van de SLE activiteit werd waargenomen alsmede een verhoging van de ANA titer.
Er zijn de laatste tijd tenminste 4 meningen over de relatie tussen SLE en thyrotoxicose:(1)het naast elkaar bestaan van SLE en thyrotoxicose ;(2)de mogelijkheid van door medicijnen veroorzaakte SLE na behandeling met antithyroïd middelen ;(3)de aanwezigheid van autoimmuun schildklierafwijkingen bij SLE patiënten ;(4)de mogelijkheid van door medicijnen veroorzaakte serologische veranderingen na behandeling met propylthiouracil (positief ANA van verschillend type zonder aanwezigheid van SLE) .
De vier door ons onderzochte patiënten hebben verschillende antinucleaire antilichamen (Tabel 1), maar slechts een van hen (N 2) voldoet aan de ARA criteria voor SLE. Alle vier de patiënten zijn behandeld met antithyroïd medicijnen, maar 3 van hen hebben positieve antihiston antilichamen. De SLE symptomen verschenen 12 maanden na het begin van de behandeling met methysol bij de tweede patiënte en de polyserositis bij de eerste patiënte 4 maanden na het begin van de behandeling met PTU.
Wij delen de mening van Rodrigue et al. dat de vroege differentiële diagnose tussen SLE en thyrotoxicose zeer moeilijk is. De redenen hiervoor zijn enkele gelijkaardige klinische manifestaties van beide ziekten. Een andere verklaring is de mogelijkheid van medicamenteus geïnduceerde SLE bij sommige patiënten, behandeld met antithyroïd geneesmiddelen. De bepaling van ANA, inclusief antihiston antilichamen, zou in deze gevallen van groot belang kunnen zijn.
Acknowledgment
Dit manuscript werd ondersteund door Grant no. DOO2/125 van het Ministerie van Onderwijs, Bulgarije.