Hypertensieve nefropathie: een belangrijke wegversperring die de opmars van precisienefrologie belemmert

Abstract

In het jaarverslag 2017 van het ERA-EDTA-register is hypertensie nog steeds de tweede of derde meest voorkomende oorzaak van niervervangingstherapie (RRT) in Europa, samen met glomerulonefritis. Er is echter één klein probleempje: door hypertensie veroorzaakte nierziekte in het eindstadium (ESRD) bestaat misschien helemaal niet in de huidige vorm, namelijk als hypertensieve nefrosclerose. In dit verband is de incidentie van RRT ten gevolge van hypertensieve nefropathie gerelateerd aan de incidentie van andere oorzaken van ESRD, maar niet aan de last van hypertensie per land. De huidige definitie van hypertensieve nefropathie is niet-specifiek, verouderd en maakt alleen een vertraagde diagnose door uitsluiting mogelijk. Het is niet nuttig dat 80% van de chronische nierziektepatiënten hypertensie ontwikkelt en dat nierbiopsie geen bevindingen oplevert die specifiek zijn voor hypertensieve nefropathie. Het concept van hypertensieve nefropathie moet dringend opnieuw worden gedefinieerd met een duidelijke en uitgebreide reeks criteria die ten minste moeten aangeven hoe andere nefropathieën, met inbegrip van familiale nefropathieën, moeten worden uitgesloten. Correcte causaliteitsbeoordeling en op etiologie gebaseerde therapie is een sleutel tot de vooruitgang van de nefrologie en het zou niet langer aanvaard mogen worden dat “hypertensieve nefropathie” dient om een suboptimale diagnostische workup te verhullen. Een diagnose van nefropathie van onbekende oorzaak zou eerlijker zijn wanneer het volledige scala van alternatieve etiologische diagnoses niet wordt onderzocht.

HYPERTENSIEVE KIDNEY DISEASE AS THE SECOND MOST COMMON NEPHROPATHY REQUIRING RRT: CAN THIS STATEMENT BE MAINTAINED IN THE 21ST CENTURY?

Dit nummer van Clinical Kidney Journal bevat de samenvatting van het 2017 Annual Report van de ERA-EDTA Registry . In de afgelopen jaren is hypertensie de tweede of derde meest voorkomende oorzaak van niervervangingstherapie (RRT) in Europa geweest, gekoppeld aan glomerulonefritis . Hypertensieve nefrosclerose is ook de tweede meest voorkomende oorzaak van RRT in de VS en de derde in Japan (figuur 1). Hypertensieve nefrose blijft echter een uitsluitingsdiagnose, wat in de praktijk betekent dat hoe lager de kwaliteit van het etiologisch diagnostisch onderzoek, hoe groter de kans dat de diagnose hypertensieve nefrose wordt gesteld. Dit is in strijd met de geest van de etiologische diagnose. Bovendien, aangezien de twee belangrijkste diagnostische vereisten hypertensie en chronische nierziekte (CKD) zijn en >80% van de CKD-patiënten hypertensie ontwikkelen, zullen CKD-patiënten met hypertensie aan de diagnostische criteria voor hypertensieve nefropathie voldoen, vooral wanneer er geen diagnostische workup wordt gemaakt. Dit betekent dat een diagnose van hypertensieve nefropathie in wezen CKD van onbekende oorsprong betekent bij een patiënt met hypertensie, waardoor een diagnose van CKD van onbekende oorsprong mogelijk wordt gedegradeerd tot de schaarse CKD-patiënten die geen hypertensie hebben. Het feit dat we zo gemakkelijk kunnen ontsnappen aan de erkenning dat we niet weten wat de oorzaak is van CKD bij de patiënt die voor ons zit, zal bijdragen tot vertraging van de vooruitgang in etiologische diagnose en gepersonaliseerde geneeskunde in de nefrologie.

Er IS EEN HUGE VARIABILITEIT IN HET PERCENTAGE VAN DE RRT-PATIËNTEN DIE DIAGNOSEREN ALS HYPERTENSIEVE NEPHROPATHIE

Een ander aspect dat de vraag doet rijzen of hypertensieve nefropathie door verschillende nefrologen op dezelfde manier wordt gediagnosticeerd, is de grote variabiliteit in de diagnose van hypertensieve nefropathie bij patiënten die RRT starten in verschillende landen (figuur 3). Er was een bijna 7-voudig verschil in de bijdrage van hypertensieve nefropathie aan RRT in verschillende Europese landen en er bestaan zelfs grote verschillen tussen verschillende regio’s (>4-voudig) van hetzelfde land. Daarentegen was het verschil voor een nefropathie met beter vastgestelde diagnostische criteria, zoals glomerulonefritis, <3-voudig tussen Europese landen of regio’s. Er komen enkele verrassende gegevens naar voren voor bevolkingsgroepen met een vergelijkbare milieu-, culturele en genetische achtergrond. Zo was de procentuele bijdrage van hypertensieve nefropathie aan RRT in de ene Belgische regio meer dan twee keer zo groot als in de andere, en dit was ook het geval voor twee van de dichtstbevolkte Spaanse regio’s (Madrid en Catalonië). Deze gegevens wijzen er duidelijk op dat in verschillende landen of regio’s, verschillende groepen patiënten gediagnosticeerd worden met hypertensieve nefropathie.

HET HUIDIGE CONCEPT VAN HYPERTENSIEVE NEPHROSCLEROSIS IS VEROUDERD

Als er epidemiologisch bewijs is voor een ontkoppeling tussen de last van hypertensie en de incidentie van RRT ten gevolge van hypertensie, zou dit dan verklaard kunnen worden door de criteria die gebruikt worden om hypertensieve nefropathie te diagnosticeren? Zoals hierboven aangegeven blijft de diagnose hypertensieve nefropathie er een van uitsluiting en bovendien zijn de diagnostische criteria niet-specifiek en verouderd sinds de publicatie van de consensuscriteria voor de diagnose CKD door de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) organisatie (figuur 4). De diagnostische criteria in sommige populaire leerboeken zoals UpToDate moeten dus worden bekeken met het 21e-eeuwse prisma van de KDIGO en door dit prisma zijn ze niet meer zo zinvol als in de 20e eeuw. UpToDate stelt dat de diagnose van hypertensieve nefropathie is gebaseerd op karakteristieke klinische kenmerken, uitsluiting van andere nierziekten en uiteindelijk op nierbiopsie kenmerken .

De karakteristieke klinische kenmerken zijn echter totaal niet-specifiek en kunnen bij elke vorm van CKD worden aangetroffen: lange voorgeschiedenis van hypertensie, linkerventrikelhypertrofie, kleine nieren, relatief normaal urinesediment (de toevoeging van de term “relatief” opent de deur voor de diagnose van het Alport-syndroom als hypertensieve nefropathie) en langzaam progressieve nierinsufficiëntie met geleidelijk toenemende proteïnurie die meestal niet-nefrotisch is (bewijs van focale segmentale glomerulosclerose secundair aan verlies van niermassa). Een belangrijk potentieel kenmerk (hypertensie gaat vooraf aan proteïnurie of nierinsufficiëntie) is een verouderd concept. Zowel proteïnurie als nierinsufficiëntie zijn late verschijnselen. Het feit dat hypertensie voorafgaat aan proteïnurie of nierinsufficiëntie sluit niet uit dat CKD, zoals gedefinieerd door de KDIGO-criteria, voorafgaat aan hypertensie. Hoewel CKD formeel pas als zodanig wordt herkend wanneer de eGFR tot <60 mL/min/1,73 m2 is gedaald, zijn er aanwijzingen (bijv. proteomica in de urine of beeldvorming voor bepaalde etiologieën) dat het CKD-proces begint ruim voordat >50% van de functionele niermassa verloren is gegaan; op dat moment daalt de eGFR tot <60 mL/min/1,73 m2 en wordt CKD formeel gediagnosticeerd. Dit is de zogenaamde blinde vlek van het CKD proces .

Verder is er geen goed gedefinieerd panel van diagnostische procedures die het mogelijk maken andere oorzaken uit te sluiten. Onder hen zijn genetische oorzaken van CKD waarschijnlijk de olifant in de kamer, zoals hieronder wordt besproken. Wat zou de diagnose zijn van een nefropathie die al bij de pasgeborene aanwezig is, op ~30 jarige leeftijd tot hypertensie leidt en op ~60 jarige leeftijd tot RRT leidt, als er geen beeldvorming van de nieren bestond? Zeker zouden we polycysteuze nierziekte patiënten diagnosticeren als hypertensieve nefropathie. Welnu, voor vele genetische nierziekten bestaat er geen beeldvorming die het mogelijk maakt de diagnose CKD te stellen voordat hypertensie zich ontwikkelt. In ieder geval suggereren sommige van de diagnostische criteria voor hypertensieve nefropathie (langdurige hypertensie en kleine nieren) dat tegen de tijd dat de diagnose hypertensieve nefropathie wordt gesteld, de nierziekte al zo ver gevorderd is dat het niet meer mogelijk is de oorzaak vast te stellen.

Ten slotte kan, in tegenstelling tot wat in sommige populaire leerboeken, zoals UpToDate, wordt beweerd, de diagnose hypertensieve nefropathie niet worden bevestigd door een nierbiopsie omdat er geen specifieke kenmerken zijn . De waarde van nierbiopsie ligt in het uitsluiten van bepaalde nefropathieën, niet in het leveren van positief bewijs van hypertensieve nefropathie. Aldus kunnen de kenmerken die als kenmerkend voor hypertensieve nefropathie worden beschreven bij elke langdurige CKD van om het even welke etiologie worden aangetroffen: intimale verdikking en luminale vernauwing van de grote en kleine nierslagaders en de glomerulaire arteriolen, mediale hypertrofie en fibroblastische intimale verdikking, afzetting van hyalienachtig materiaal in de arteriolaire wanden, focale globale of segmentale sclerose, glomerulaire vergroting, interstitiële fibrose en atrofie, zoals opgesomd in UpToDate .

HYPERTENSIE-GEASSOCIEERDE NIERZIEKTE: PERHAPS NO MORE

Dit is de titel van een redactioneel commentaar gepubliceerd in 2008 dat het grafschrift van hypertensieve nefropathie had kunnen zijn. Hoewel de reden om het einde van het concept van hypertensie-geassocieerde nierziekte te beweren gedeeltelijk verkeerd was (de hoge incidentie van CKD bij Afro-Amerikanen was in verband gebracht met MYH9-varianten, maar hoewel MYH9-varianten nierziekte kunnen veroorzaken, zijn ze niet de oorzaak van het verhoogde risico op CKD bij Afro-Amerikanen ), wees het wel in de goede richting: 2 jaar later, in 2010, werd de hoge incidentie van CKD (en van hypertensieve CKD) bij Afro-Amerikanen toegeschreven aan risicovarianten in apolipoproteïne 1 (APOL1) . APOL1 risicovarianten liggen inderdaad ten grondslag aan het hoge risico van Afro-Amerikanen voor humaan immunodeficiëntie virus-geassocieerde nefropathie en andere nefropathieën. Onze interpretatie is dat APOL1-nefropathie een aparte familiale nierziekte is met variabele penetrantie waarvan de ernst kan worden beïnvloed door omgevingsfactoren en uiteindelijk kan een therapie worden ontwikkeld die gericht is op het moleculaire defect. Daarom zijn wij het niet eens met uitspraken als “herkenning van de varianten op het APOL1-gen zal waarschijnlijk een gevoelig en specifiek diagnostisch instrument opleveren (voor hypertensieve nefropathie) bij zwarte patiënten”. Wij zijn namelijk van mening dat de aanwezigheid van dergelijke APOL1-varianten de diagnose hypertensieve nefropathie zou moeten verhinderen, aangezien een alternatieve oorzaak voor de nierziekte is gevonden.

GENETISCHE KIDNEY DISEASE:

Recente vooruitgang in de genetica heeft een hoger dan verwachte prevalentie van ziekten zoals het syndroom van Alport, autosomaal dominante tubulointerstitiële ziekte (ADTKD) en zelfs nefronophthisis onder volwassen patiënten met CKD of met RRT aangetoond. Hypertensieve nefropathie was een pre-existente diagnose die werd aangetroffen bij genetische ziekten die later als zodanig werden gediagnosticeerd door middel van exoomsequencing, waaronder autosomaal Alport-syndroom (bij 5-10% van deze patiënten werd hypertensieve nefropathie vastgesteld), ADTKD (25% van deze patiënten) en andere genetische ziekten . Autosomaal dominant Alport syndroom wordt nu geacht even frequent te zijn als autosomaal dominante polycysteuze nierziekte; de laatste is een moeilijk te missen diagnose die goed is voor 5-10% van de patiënten die RRT krijgen. ADTKD patiënten hebben RRT nodig op een leeftijd variërend van 30 tot 70 jaar, en hypertensie was aanwezig in >60% en proteïnurie in tot 25% bij diagnose. Zelfs nefronophthisis, gewoonlijk gedacht als een oorzaak van eindstadium nierziekte (ESRD) bij kinderen of jonge personen, kan vaker voorkomen dan verwacht. Homozygote NPHP1 deleties kunnen 0,5% van de dialysepatiënten uitmaken en leiden tot ESRD op de leeftijd van 18-61 jaar: 90% van de patiënten was ongediagnosticeerd vóór genetische studies, met een reeks van diagnoses waaronder hypertensieve nefropathie . Als één enkele genetische variant in één enkel gen van de minstens 20 genen die de obscure, ‘zeldzame’ oorzaak van CKD nefronophthisis kunnen veroorzaken, al verantwoordelijk kan zijn voor 0,5% van de patiënten op RRT, wat is dan het potentieel voor alle verschillende genetische varianten van de >625 nefropathie-geassocieerde genen?

Deze gegevens tonen duidelijk aan dat voordat de diagnose ‘hypertensieve nefrosclerose’ wordt gesteld, een grondig genetisch onderzoek moet worden uitgevoerd om genetische nefropathieën uit te sluiten. Grondig betekent dat het verder moet gaan dan next-generation sequencing (NGS), omdat NGS bepaalde veel voorkomende MUC1-varianten die ADTKD veroorzaken niet kan diagnosticeren. In een serie waarin MUC1-genvarianten specifiek werden beoordeeld, waren zij de meest voorkomende oorzaak van ADTKD . Een uitgebreide uitsluiting van andere nefropathieën moet dus zowel NGS omvatten als een zoektocht naar specifieke genetische varianten waarvan bekend is dat ze relatief vaak voorkomen en door NGS kunnen worden gemist. Alleen wanneer genetische nefropathieën zijn uitgesloten, kan een diagnose van hypertensieve nefropathie worden overwogen. Hoewel wij het ermee eens zijn dat een dergelijk uitgebreid diagnostisch onderzoek wellicht buiten de middelen en het belang van de routine-nefrologie valt, bestaat er reeds een term voor gevallen waarin de oorzaak niet wordt gevonden na een beperkt etiologisch onderzoek: nierziekte met onbekende oorzaak. Dit zou de juiste term zijn bij gebrek aan een uitgebreide diagnostische workup, nooit hypertensieve nefropathie.

De DIAGNOSIS VAN HYPERTENSIEVE NEPHROPATHIE ALS EEN REMORA VOOR DE BEVORDERING VAN DE NEPHROLOGIE

Er zijn objectieve redenen om aan te nemen dat hypertensieve nefropathie overgediagnosticeerd wordt. Dit is een belangrijke kwestie die veel verder gaat dan de keuze van therapie voor een andere oorzaak van progressieve CKD. Vaak wordt beweerd dat, gezien de schaarste aan therapeutische mogelijkheden in de nefrologie, de diagnose van hypertensieve nefropathie de therapeutische aanpak niet veel zal veranderen; eens immuungemedieerde glomerulonefritis op klinische gronden redelijk is uitgesloten, bestaat de therapie voor de meeste nefropathieën hoofdzakelijk uit een geoptimaliseerde blokkade van het renine-angiotensine systeem. Het feit dat de meeste nefropathieën een etiket krijgen (b.v. hypertensieve nefropathie) belemmert echter waarschijnlijk de onderzoeksinspanningen om instrumenten te ontwikkelen waarmee de diagnose kan worden gesteld van nefropathieën die momenteel geen etiologische diagnose hebben. En als er geen instrumenten zijn om een diagnose van een ziekte te stellen, zal er geen vooruitgang worden geboekt bij het begrijpen van de pathogenese of het ontwikkelen van therapieën. Bij gebrek aan een diagnose van het Alport-syndroom kunnen patiënten bijvoorbeeld niet worden ingeschreven voor lopende klinische proeven in verband met het Alport-syndroom. Dus, als de complexiteit in de etiologische diagnose van CKD niet wordt omarmd, zal de nefrologie missen in de precisiegeneeskunde revolutie.

CONCLUSIE

Hypertensieve nefropathie blijft een diagnose van uitsluiting die in de praktijk CKD van onbekende oorzaak betekent bij een hypertensieve patiënt. Het is tijd om van deze term af te stappen of om strikte diagnostische criteria te definiëren die de diagnose in een vroeg stadium van de ziekte mogelijk maken. Een correcte causaliteitsbeoordeling en een op etiologie gebaseerde therapie zijn de sleutel tot de vooruitgang in de nefrologie en het mag niet langer aanvaard worden dat “hypertensieve nefropathie” dient om een ontoereikende diagnostische workup te verhullen. Een diagnose van nefropathie met onbekende oorzaak zou eerlijker en nuttiger zijn voor de nefrologiegemeenschap. In dit verband zou het etiologisch onderzoek om andere nefropathieën uit te sluiten in de 21e eeuw een genetisch panel voor familiale nierziekten moeten omvatten, evenals specifieke beoordeling van genetische varianten zoals MUC1 die niet met NGS kunnen worden gediagnosticeerd. Hoewel een grondige etiologische diagnostische workup duur is en momenteel niet mogelijk is voor alle patiënten in een routine klinische setting, noch zal het een grote impact hebben op de therapie voor de meeste patiënten, zijn er piloot ervaringen nodig die het wijdverspreide gebruik van de term hypertensieve nefropathie als synoniem voor een ontoereikende diagnostische workup in vraag stellen. We moeten het stigma wegnemen dat wordt toegekend aan de diagnose CKD met onbekende oorzaak. CKD met onbekende oorzaak moet worden beschouwd als een nauwkeurige beschrijving van de diagnostische status wanneer niet het volledige scala van diagnostische tests is gebruikt. Vooruitgang in de wetenschap van de nefrologie vereist een gedetailleerd begrip van de oorzaken van nierziekten en nauwkeurige diagnostische criteria die ons in staat stellen pathogene mechanismen te onderzoeken die specifiek kunnen zijn voor verschillende nefropathieën: het is de eerste vereiste stap voor precisie-nefrologie.

FONDSING

Bronnen van ondersteuning zijn FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 en PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

Geen belangenconflict.