CONCLUSIONS
Dit is de grootste epidemiologische studie tot nu toe waarin de insulinegevoeligheid direct is beoordeeld en in verband is gebracht met nuchtere en postload insulinespiegels, traditionele cardiovasculaire risicofactoren, en CAD. Onze bevindingen van een associatie tussen lage insulinegevoeligheid en CAD, grotendeels onafhankelijk van de effecten van belangrijke cardiovasculaire risicofactoren, zijn consistent met eerdere studies die nuchtere insulinespiegels gebruikten als een marker van insulinegevoeligheid (6-13). In tegenstelling tot sommige van deze eerdere studies (8,9,30) was de associatie tussen Si en CAD zeer significant en onafhankelijk van de effecten van lipiden, hypertensie en roken van sigaretten. Deze resultaten zijn ook consistent met de eerder gerapporteerde (17-19) associatie tussen een laag Si en de wanddikte van de halsslagader, die een index is van atherosclerose. Een vergelijking van de intima-media dikte van de interne halsslagaders in de IRAS CAD gevallen en controle personen (Fig. 2), bevestigde dat de meest insulineresistente CAD gevallen de meest uitgebreide carotis atherosclerose hadden. Lage insulinegevoeligheid is dus geassocieerd met zowel subklinische carotis atherosclerose als klinische CAD.
De associatie tussen Si en carotis wanddikte (17) of CAD (huidig rapport) was onafhankelijk van en veel sterker dan de associaties met nuchtere of 2-h insuline niveaus. De precieze bijdrage van het voorgestelde atherogene effect van insuline (13) aan de associatie tussen insulineresistentie en CAD is in deze transversale analyse moeilijk te kwantificeren, maar lijkt relatief klein (tabel 2, model 1a versus 1d). Dit is consistent met de variabele en over het algemeen zwakke associaties tussen insulinespiegels en CAD die eerder zijn gemeld (30). Anderzijds bevestigen onze gegevens dat hypertensie (31), dyslipidemie (32) en diabetes (via hyperglykemie of andere risicofactoren) een aanzienlijk deel van de associatie tussen een laag Si en CAD mediëren.
Deze studie is de eerste die de insulinegevoeligheid rechtstreeks meet in een grote populatie van mensen met een normale, verminderde of diabetische glucosetolerantie. Hoewel het moeilijker is Si te meten dan nuchtere insulinemie, is de interpretatie van Si (doeltreffendheid van insuline op de glucosekinetiek) gemakkelijker dan die van nuchtere insulinespiegels. De nuchtere insulinespiegel neemt toe naarmate de insulineresistentie toeneemt, maar in variabele mate, afhankelijk van het vermogen van de pancreas om insuline af te scheiden en van de omgevingsglykemie en de insulineklaring. Daarom is nuchtere insulinemie een minder bruikbare marker van insulinegevoeligheid bij personen met diabetes, verminderde insulinesecretie (bv. een groot deel van de personen met IGT ), sommige vormen van hyperinsulinemie (bv. insulinoom), en stoornissen van de insulineklaring (bv. cirrose). Het grote voordeel van het IRAS-protocol was de mogelijkheid om de insulinegevoeligheid te meten bij personen met diabetes die een twee- tot viervoudig verhoogd risico op CAD lopen (12,35). Zij zijn meestal uitgesloten van eerdere studies (6-11), maar diabetes treft, in de VS, 6-14% van de mensen in de leeftijd van 30-64 jaar en 18-32% van de 64-plussers (36).
Ondanks de voordelen van de minimale modelanalyse bij de beoordeling van insulinegevoeligheid, resulteerde de methode in een “nul Si”-schatting in ∼16% van de IRAS-deelnemers (in 2% van degenen met normale, 13% met verminderde, en 36% van degenen met diabetische glucosetolerantie). “Nul insulinegevoeligheid” is een moeilijk te aanvaarden concept; wij hebben echter aangetoond dat IRAS-deelnemers met Si = 0 meer kenmerken van het metabool syndroom vertoonden dan andere insulineresistente IRAS-deelnemers met Si >0 (37). Dit verschijnsel is onlangs verklaard (38) als een artefact van een aanname van een glucoseverdeling in één compartiment die ten grondslag ligt aan de schatting van Si met het minimummodel, waarin de werking van insuline op het leverglucosemetabolisme niet is opgenomen. Een meer exacte modellering met twee compartimenten is niet geschikt voor veldstudies vanwege de complexiteit en het gebruik van een radioactief gemerkte tracer. Si toestaan om schijnbaar negatieve waarden aan te nemen zou de afwijking echter gedeeltelijk kunnen corrigeren en de correlatie met de van de euglycemische clamp afgeleide maat van insulinegevoeligheid kunnen verbeteren (39). Wanneer wij Si herberekenden en daarbij negatieve waarden toestonden, bleef de rangorde van Si waarden vrijwel onveranderd. De OR’s voor CAD per kwintiel van de aldus berekende Si (gegevens niet weergegeven) leken vrijwel identiek aan die in fig. 1, die met de traditionele Si waarden waren berekend. Dit kon worden verwacht omdat de Si schattingen van het twee-compartiment model perfect correleren met de Si schattingen van het één-compartiment model (38). Daarom, terwijl het minimale model systematisch de insulinegevoeligheid onderschatte, vergeleken met de euglycemische clamp of een twee-compartiment model, bood het een betrouwbare, kostenefficiënte, en minimaal invasieve manier om de insulinegevoeligheid te meten in een grote vrijlevende populatie.
De huidige studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste, de relatie tussen Si, insuline niveaus, en CAD werden cross-sectioneel beoordeeld, en de voorgestelde rol van lage insuline gevoeligheid als een van de oorzaken van CAD moet worden bevestigd in longitudinale studies. Het IRAS-cohort wordt prospectief gevolgd, waarbij de belangrijkste eindpunten van hart- en vaatziekten worden vastgesteld door middel van jaarlijkse interviews met de deelnemers en beoordeling van medische dossiers van gerapporteerde fatale en niet-fatale voorvallen. Een 10-jarige follow-up van het studiecohort zal in 2005 worden voltooid.
Ten tweede is het IRAS-cohort niet strikt populatiegebonden. De deelnemers aan de studie werden getrokken uit twee bestaande populatie-gebaseerde epidemiologische studies en uit twee populaties van gezondheidsorganisaties; personen met IGT en diabetes werden echter over-steekproeven door ontwerp. Anderzijds werden door een veeleisend protocol en specifieke uitsluitingscriteria personen met de meest ernstige vormen van diabetes of CAD uit de studiepopulatie verwijderd. Minder dan verwachte carotis atherosclerose onder de meest insulineresistente IRAS deelnemers eerder gemeld (17) en lager dan verwachte CAD prevalentie gevonden in de huidige studie in die groep zou te wijten kunnen zijn aan een “survivor bias”. Dit zou kunnen optreden als personen met de meest ernstige CAD zijn overleden, ervoor hebben gekozen niet deel te nemen, of zijn uitgesloten. Deze potentiële selectiebias zou de neiging hebben de werkelijke associatie tussen Si en CAD te onderschatten.
Ten derde omvatte de studiepopulatie zowel Hispanic en non-Hispanic blanken als Afro-Amerikanen, maar relatief weinig eindpunten in elk van deze subgroepen beperkte ons vermogen om eventuele etnische verschillen in de relatie tussen laag Si en CAD te detecteren. Er waren geen duidelijke interacties tussen Si en etniciteit (P > 0,4, gegevens niet weergegeven), en de huidige analyses werden gecorrigeerd voor, maar niet gestratificeerd naar, etniciteit.
Ten vierde kan er sprake zijn geweest van enige misclassificatie van de CAD-status aan de hand van de onderzoekscriteria. Slechts 91 deelnemers met de meest ernstige klinische of ECG manifestaties van CAD werden geclassificeerd als “case subjecten”, terwijl uiteraard veel meer deelnemers enige mate van CAD hadden maar werden geclassificeerd als “controle subjecten”. Meer nauwkeurige procedures om CAD te documenteren, zoals coronaire angiografie of elektronenstraaltomografie voor coronaire calcificatie, waren te invasief of duur voor deze grote studie. Onze definitie van CAD is waarschijnlijk een onderschatting van de werkelijke verbanden tussen CAD en risicofactoren, waaronder Si. Onlangs vond een studie van slechts 13 proefpersonen met arteriografisch gedocumenteerde CAD en 10 controlepersonen (3) een significant verschil in hun insulinegevoeligheid, consistent met het hier gerapporteerde verschil.
Vijfde, de minimale modelmeting van insulinegevoeligheid is technisch moeilijk in de klinische praktijk. Op zoek naar een eenvoudiger oplossing hebben we Si vervangen door de homeostasis model assessment (HOMA) meting van insulinegevoeligheid die kan worden afgeleid van de FSIGT (39). In geen van de modellen, behalve in het eenvoudigste model 1a, werd HOMA in verband gebracht met CAD. Hoewel gemakkelijker te verkrijgen dan Si, lijkt de HOMA-schatting van de insulinegevoeligheid onvoldoende nauwkeurig voor studies naar de grootte van het IRAS.
Ten slotte vertonen Si en insulinespiegels een aanzienlijke variabiliteit, die gedeeltelijk verband houdt met de precisie van de metingen en gedeeltelijk met acute veranderingen van dag tot dag en van dag tot dag (40). De interklassecorrelatie voor Si, tweemaal binnen een week gemeten bij 58 IRAS-deelnemers, was 0,67 vergeleken met 0,76 voor nuchtere insuline. Het is dus onwaarschijnlijk dat wij Si nauwkeuriger hebben gemeten dan nuchtere insulinespiegels en dat dit de sterkere associatie van CAD met Si dan met nuchtere insuline zou kunnen verklaren. Wij hebben dit bevestigd door het gemiddelde van twee nuchtere insulinemetingen (op de dag van de orale glucosetolerantietest en op de FSIGT-dag) te gebruiken in plaats van een enkele meting in alternatieve modellen 1, 2 en 5. Hoewel sommige van de OR’s voor nuchtere insuline licht stegen, veranderden de OR’s voor Si en de bijbehorende P-waarden vrijwel niet. Wij hebben geen schatting gemaakt van de reproduceerbaarheid van 2-uurs insulinespiegels in IRAS, maar deze kunnen bij normale proefpersonen met een tussenpoos van 48 uur >30% variëren (41), hetgeen vergelijkbaar is met de reproduceerbaarheid van Si en nuchtere insuline. Daarom is het onwaarschijnlijk dat een verschillende meetprecisie van Si en insulinespiegels de schijnbare onafhankelijkheid en grotere sterkte van de associatie tussen Si en CAD verklaart in vergelijking met die tussen insulinespiegels en CAD.
In vrouwen en mannen van middelbare leeftijd die representatief zijn voor de drie grote Amerikaanse etnische groepen en personen omvatten met normale, verminderde en diabetische glucosetolerantie, vonden we dat CAD cross-sectioneel geassocieerd was met lage insulinegevoeligheid. Dit verband was onafhankelijk van en sterker dan dat tussen CAD en nuchtere insulinespiegels of insulinespiegels na belasting. Dyslipidemie, hypertensie, diabetes, obesitas, en vetcentraliteit verklaarden een deel van de associatie tussen lage insulinegevoeligheid en CAD.