Otis studeerde in 1743 af aan Harvard en klom op tot de top van de advocatuur in Boston. In 1760 kreeg hij een prestigieuze aanstelling als advocaat-generaal bij het Admiraliteitshof. Hij nam echter prompt ontslag toen gouverneur Francis Bernard verzuimde zijn vader te benoemen tot opperrechter van het hoogste gerechtshof van de provincie; de functie ging in plaats daarvan naar Otis’ oude tegenstander Thomas Hutchinson.
In de zaak Paxton v. Gray uit 1761 nam een groep woedende zakenlieden uit Boston, waaronder Ezekiel Goldthwait, Otis in de arm om de rechtmatigheid van “writs of assistance” aan te vechten voor het Superior Court, de voorloper van het Massachusetts Supreme Judicial Court. Deze dwangbevelen stelden de autoriteiten in staat elk huis binnen te dringen zonder voorafgaande kennisgeving, zonder waarschijnlijke oorzaak en zonder opgaaf van reden.
Otis beschouwde zichzelf als een loyaal onderdaan van de Kroon, maar toch pleitte hij tegen de dwangbevelen in een bijna vijf uur durende oratie voor een select publiek in het State House in februari 1761. Zijn betoog leverde geen succes op, maar het bracht de revolutionaire beweging wel in beweging. John Adams herinnerde zich jaren later: “Otis was een vlam van vuur; met een snelheid van klassieke toespelingen, een diepte van onderzoek, een snelle samenvatting van historische gebeurtenissen en data, een overvloed aan juridische autoriteiten. Adams promootte Otis als een belangrijke speler in de komst van de Revolutie. Adams zei: “Ik ben jong geweest en nu ben ik oud, en ik zeg plechtig dat ik nooit een man heb gekend wiens liefde voor het vaderland vuriger of oprechter was, nooit één die zoveel geleden heeft, nooit één wiens dienst gedurende 10 jaar van zijn leven zo belangrijk en essentieel waren voor de zaak van zijn land als die van de heer Otis van 1760 tot 1770.” Adams beweerde dat “het kind onafhankelijkheid toen en daar geboren was, iedere man van een immens publiek leek mij weg te gaan zoals ik deed, klaar om de wapens op te nemen tegen hulpdagvaardingen.”
Otis breidde zijn betoog uit in een pamflet dat in 1765 werd gepubliceerd om te verklaren dat de algemene dagvaardingen de Britse grondwet schonden, teruggrijpend op de Magna Carta. De tekst van zijn rede uit 1761 werd bij verschillende gelegenheden door Adams verbeterd; hij werd voor het eerst gedrukt in 1773 en in langere vormen in 1819 en 1823. Volgens James R. Ferguson onthullen de vier traktaten die Otis in de jaren 1764-65 schreef tegenstrijdigheden en zelfs intellectuele verwarring. Otis was de eerste leider van die periode die onderscheidende Amerikaanse theorieën ontwikkelde over constitutionalisme en vertegenwoordiging, maar hij steunde op traditionele opvattingen over parlementair gezag. Hij weigerde de logische richting van zijn natuurrechttheorie te volgen door zich terug te trekken uit het radicalisme, aldus Ferguson, die vindt dat Otis inconsequent overkomt. Samuelson daarentegen stelt dat Otis meer als een praktisch politiek denker dan als een theoreticus moet worden gezien, en dat verklaart waarom zijn standpunten veranderden naarmate hij zich aanpaste aan de veranderde politieke realiteit en de constitutionele dilemma’s van de koloniale parlementaire vertegenwoordiging en de relatie tussen Groot-Brittannië en de Noord-Amerikaanse koloniën blootlegde.
Sommige academici hebben opgemerkt dat Otis er voorstander van was dat een rechtbank of rechter de plicht had om een wet die in strijd was met de geldende geschreven grondwet te herzien en te verwerpen. In de zaak van de Writs zei Otis: “Een wet tegen de grondwet is nietig….. en als er een wet van het Parlement wordt gemaakt….. moeten de uitvoerende rechtbanken zulke wetten buiten werking stellen.”
Otis identificeerde zichzelf niet als een revolutionair; ook zijn gelijken beschouwden hem over het algemeen als voorzichtiger dan de opruiende Samuel Adams. Otis gaf soms raad tegen het geweld van de radicalen en pleitte tegen Adams’ voorstel voor een conventie van alle koloniën die leek op die van de Glorieuze Revolutie van 1688. Maar bij andere gelegenheden overtrof Otis Adams in het opwekken van hartstochten en het aanzetten tot actie. Volgens sommige verslagen riep hij zijn landgenoten zelfs op tot actie tijdens een stadsvergadering op 12 september 1768.