Hypertriacylglycerolemieën
Lipoproteïne Lipase (LPL) deficiëntie wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve aandoening. Hyperchylomicronemie is aanwezig vanaf de geboorte. Bij inname van vet kan het triacylglycerolgehalte stijgen tot 5000-10.000 mg/dL. De chylomicronspiegels zijn sterk verhoogd, maar niet de VLDL-spiegels (type I hyperlipoproteïnemie). Type I hyperlipoproteïnemie kan ook te wijten zijn aan een tekort aan apo C-II, een essentiële cofactor voor LPL, of aan de aanwezigheid van een remmer van LPL in het plasma. Hyperchylomicronemie kan gepaard gaan met een toename van VLDL (type V hyperlipoproteïnemie) waarbij LPL niet afwezig is maar defect kan zijn. Soms gaat deze aandoening gepaard met lage apo C-II-spiegels.
De ernstige hypertriacylglycerolemie van type I en V kan resulteren in “eruptieve xanthomen”, verheven papels in de huid die fagocytische cellen met lipiden bevatten. Fagocytose van lipoproteïnen door macrofagen in lever en milt kan hepatosplenomegalie, abdominale pijn en soms acute pancreatitis veroorzaken. Aangezien insuline nodig kan zijn voor de productie van LPL, kan LPL-deficiëntie secundair zijn aan diabetes mellitus. Hyperchylomicronemie die optreedt bij LPL-deficiëntie is gewoonlijk niet predisponerend voor atherosclerose. Bij sommige patiënten met hyperchylomicronemie als gevolg van mutaties in het LPL-gen treedt echter wel vroegtijdige atherosclerose op. Bij de meeste patiënten wordt de morbiditeit en mortaliteit veroorzaakt door pancreatitis. Vetbeperking vermindert de hyperchylomicronemie en de patiënten leiden een vrij normaal leven.
Verminderde leveropname van chylomicronresten en vermindering van de omzetting van plasma VLDL in LDL leiden tot accumulatie van twee populaties van resten in plasma, een aandoening die bekend staat als dysbetalipoproteïnemie (hyperlipoproteïnemie type III). Op papierelektroforese produceert het abnormale VLDL een band in de β- tot de pre-β-regio (“breed β”-patroon). In verhouding tot hun concentratie apo B zijn beide restpopulaties verarmd in apo C en verrijkt in gemuteerd apo E. Aangezien de leveropname van restdeeltjes afhankelijk is van apo E, suggereert het verhoogde verblijf van deze restdeeltjes in plasma een structurele afwijking in apo E. De zes fenotypes omvatten drie homozygote (E-4:E-4, E-3:E-3, en E-2:E-2) en drie heterozygote vormen (E-4:E-3, E-3:E-2, en E-4:E-2). De apo-E-isovormen verschillen door enkele aminozuursubstituties op twee plaatsen. Apo E-2 heeft cysteïne op de residuen 112 en 158, apo E-3 heeft cysteïne op 112 en arginine op 158, en apo E-4 heeft arginine op 112 en 158. Patiënten met dysbetalipoproteïnemie vertonen het fenotype E-2:E-2; apo E-2, dat verschilt van het overheersende wild-type apo E-3, staat bekend als mutant E-2. Apo E-2 heeft een veel lagere affiniteit (1%) voor de leverreceptoren in vergelijking met de andere fenotypes. Type III hyperlipoproteïnemie is een multifactoriële aandoening. De expressie van de aandoening impliceert niet alleen de overerving van twee allelen voor apo E-2:apo E-2, maar vereist ook andere genetische, hormonale, en omgevingsfactoren. Zo worden diabetes mellitus en hypothyreoïdie vaak geassocieerd met hyperlipoproteïnemie type III. Leeftijd, geslacht, voedingsstatus en alcoholgebruik zijn allemaal factoren die deze aandoening beïnvloeden. Er zijn andere zeldzame varianten van apo E (bv. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu) die onafhankelijk van andere factoren aanleiding kunnen geven tot hyperlipoproteïnemie type III. De associatie van apo E-4 en de ziekte van Alzheimer is bevestigd in vele populaties, maar de betekenis ervan in de pathologie van de aandoening wacht op opheldering (Hoofdstuk 4).
Patiënten met type III hyperlipoproteïnemie vertonen een verhoogd plasmacholesterol en triacylglycerol en de aanwezigheid van β- VLDL. Dysbetalipoproteïnemiepatiënten zijn vatbaar voor vroegtijdige vaatziekten, eruptieve xanthomen op ellebogen en knieën, en planaire xanthomen in de palmaire en digitale plooien. Deze patiënten reageren goed op therapie. Dieettherapie geniet de voorkeur, maar ook medicamenteuze therapie (zie hieronder) kan noodzakelijk zijn.
Primaire verhoging van VLDL, of hyperprebetalipopro-teïnemie (hyperlipoproteïnemie type IV), komt voor bij familiaire hypertriacylglycerolemie of familiaire gecombineerde hyperlipidemie. De eerste vorm wordt gekenmerkt door overproductie van VLDL-triacylglycerolen maar normale synthese van apo B-100. Een familiaire vorm wordt gekenmerkt door overproductie van triacylglycerolen en apo B-100. Deze aandoeningen verschillen van familiaire gecombineerde hyperlipidemie doordat zij geen verhoogde LDL-spiegels vertonen. Een derde vorm van primaire hypertriacylglycerolemie is geïdentificeerd waarbij er sprake is van verminderd katabolisme van VLDL in plaats van overproductie. Milde hyperchylomicronemie kan deze aandoeningen lijken te compliceren op basis van een defect VLDL-metabolisme; deze is echter meestal te wijten aan zwaarlijvigheid of een te hoge vetopname via de voeding en moet niet worden verward met de eerder genoemde ernstige hyperchylomicronemieën. Patiënten met familiaire gecombineerde hyperlipidemie of familiaire hypertriglyceridemie lopen een verhoogd risico op sterfte door hart- en vaatziekten. Expressie van het apolipoproteïne (APO)-gen (APOAV) dat proximaal van de APOAI/CIII/ AIV-gencluster is gelokaliseerd, verlaagt het plasma-triacylglycerolgehalte. Single nucleotide polymorfismen in de APOAV gen locus worden geassocieerd met hoge plasma triacylglycerol niveaus. Prospectieve studies hebben aangetoond dat een plasma-triacylglycerolgehalte van meer dan 150 mg/dl een onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten en mortaliteit.