Maligne atrofische papulose (ziekte van Köhlmeier-Degos) – Een review

De maligne atrofische papulose (ziekte van Köhlmeier-Degos; MAP) werd in 1941 beschreven door Köhlmeier en een jaar later door Degos et al. als een aparte entiteit gedocumenteerd. Hoewel MAP al bijna 70 jaar bekend is, is het pathomechanisme nog steeds onduidelijk. Bijgevolg is geen enkele behandeling afdoende gebleken om de ziekte aan te pakken.

Het is een zeldzame ziekte; tot op heden zijn minder dan 200 gevallen in de literatuur beschreven. De eerste manifestatie van MAP treedt gewoonlijk op tussen het 20e en 50e levensjaar, terwijl ook eenmalige gevallen met MAP bij pasgeborenen en kinderen zijn beschreven. Een genetische predispositie met een autosomaal dominant kenmerk is gesuggereerd, aangezien er berichten zijn over vaker aangedane eerstegraads verwanten.

Het volgende artikel geeft een overzicht van MAP, alsmede een samenvatting van de voorgestelde theorieën over het ontstaan van de ziekte. De exacte kennis van de onderzoeksgeschiedenis van MAP kan leiden tot nieuwe onontgonnen paden en uiteindelijk tot de ontdekking van de pathogenese van deze potentieel dodelijke ziekte.

Clinische manifestaties

De diagnose van MAP is in de meeste gevallen gebaseerd op de pathognomonische huidlaesies. Het zijn ongeveer 0,5-1 cm grote papels met een atrofisch porseleinwit centrum en een erythemateuze, teleangiëctatische rand die meestal voorkomen op de romp en de bovenste ledematen (Figuren1,2). De laesies verschijnen aanvankelijk als kleine erythemateuze papels. Na enkele dagen zakt het centrum en beginnen ze de karakteristieke morfologie te vertonen. Palmen, voetzolen, hoofdhuid en gelaat zijn zelden betrokken. Anderzijds is ook betrokkenheid van de inwendige organen gemeld, met meervoudige beperkte infarcten van de darm en/of het centrale zenuwstelsel (CZS), alsook van andere organen, zoals de longen (die zich presenteren als pleuritis en/of pericarditis) en de ogen.

Prognose

Gezien de duidelijk verschillende prognose tussen de schijnbaar idiopathische cutane ziekte en MAP met systemische betrokkenheid, is de eerste variant – in tegenstelling tot de laatste “maligne” – door sommige auteurs “benigne atrofische papulose” genoemd. Het is echter nog onduidelijk of deze twee vormen ondubbelzinnig van elkaar kunnen worden onderscheiden, aangezien systemische betrokkenheid zich een jaar na het optreden van de huidlaesies kan ontwikkelen.

De zogenaamde “benigne” vorm van de ziekte wordt gekenmerkt door de typische huidlaesies, die jarenlang of levenslang blijven bestaan, zonder betrokkenheid van de inwendige organen. Verscheidene gevallen hebben tekenen van overerving vertoond, vooral tussen eerstegraads verwanten. De maligne variant wordt gekenmerkt door betrokkenheid van de huid en de inwendige organen, die gelijktijdig of later optreden. De systemische manifestaties kunnen in vele gevallen gevolgd worden door ernstige complicaties, namelijk darmperforatie en peritonitis, alsook trombose van de cerebrale slagaders of massale hersenbloeding, meningitis, encefalitis, radiculopathie, myelitis die bij ongeveer 50% van de patiënten binnen 2 tot 3 jaar tot een dodelijk verloop leiden. Betrokkenheid van de longen kan gevolgd worden door pleuritis en/of pericarditis. De prognose kan ook worden beïnvloed door de omvang van deze ischemische complicaties, die bepalend zijn voor het sterftecijfer. Een oculaire betrokkenheid met aantasting van de oogleden, conjuctiva, retina, sclera en de plexus choroideus, alsmede de ontwikkeling van diplopie en ophthalmoplegie als secundaire neveneffecten van de neurologische betrokkenheid zijn ook beschreven. Het feit dat een systemische betrokkenheid zich plotseling kan ontwikkelen, jaren na het optreden van huidletsels, maakt een regelmatige medische follow-up van de patiënten noodzakelijk.

Diagnose

De diagnose van MAP is een klinische diagnose en kan worden ondersteund door de histologische bevindingen. De klassieke histologie toont een wigvormige bindweefselnecrose, te wijten aan trombotische occlusie van de kleine arteriën diep in het corium. Deze karakteristieke kenmerken kunnen echter niet in alle gevallen worden aangetoond. Harvell et al. onderzochten in een case report de histologie van de laesies naar gelang van de duur van hun bestaan. Vroege laesies vertoonden een oppervlakkige en diepe perivasculaire lymfocytaire infiltratie, met duidelijke mucine-afzetting, die leek op lupus erythematosus. De volledig ontwikkelde laesies vertoonden meer prominente veranderingen in de dermoepidermale junctie, met atrofie van de epidermis en een zone van sclerose in de papillaire dermis. Deze kenmerken zouden verenigbaar kunnen zijn met een minimale variant van lichen sclerosus et atrophicans. De late laesies vertoonden een wigvormige necrose, spaarzame lymfocyten en duidelijk minder mucine-afzetting in vergelijking met de vroege en volledig ontwikkelde laesies (figuur 3).

Er zijn geen specifieke veranderingen van laboratoriumparameters gerapporteerd en er bestaan geen markers die de diagnose zouden kunnen bevestigen. Van een relatief groot percentage van de patiënten is echter beschreven dat zij stoornissen in de bloedstolling vertonen.

Etiologie en pathogenese

De etiologie van MAP blijft onopgehelderd. Er is een hele reeks hypothesen, maar geen ervan kon tot nu toe worden bewezen. De 3 meest redelijke hypothesen over de pathofysiologie van de ziekte zijn vasculitis, coagulopathie en primaire disfunctie van de endotheelcellen. Hoewel heterogeen sluiten de voornoemde etiologische suggesties elkaar niet noodzakelijk uit. Er moet rekening worden gehouden met de gelijktijdige aanwezigheid van verschillende factoren die de juiste voorwaarden scheppen voor de ontwikkeling van trombose.

Maligne atrofische papulose als vasculitis

Soter et al. hebben voorgesteld dat ontsteking van de vaten zou kunnen fungeren als een uitlokkende factor voor de ontwikkeling van MAP. Deze ontsteking werd beoordeeld als een eerste stadium van de ziekte, aangezien in de histologische monsters van patiënten met MAP niet altijd ontstekingscellen werden aangetoond. Su et al. beschreven een “lymfocyten-geassocieerde necrotische vasculitis” als het meest prominente cutane kenmerk van de huidlaesies. Bovendien stelden zij een analogie vast tussen het gedissemineerde vasculitische proces van de ziekte en de huidlaesies van sommige patiënten met lupus erythematosus, die vergelijkbaar leken. Momenteel hebben Magro et al. melding gemaakt van prominente C5b-9 afzettingen in de huid, het maagdarmkanaal en de hersenvaten van 4 patiënten met MAP, die aan de ziekte zijn overleden. Alle gevallen hadden bewijs van hoge expressie van interferon-α (gebaseerd op weefselexpressie van MXA, een type I interferon-induceerbaar eiwit), endotheliale tubuloreticulaire insluitsels, en een interferon gen signatuur in perifere bloed mononucleaire cellen. De MXA expressie liep parallel met het patroon van C5b-9 depositie.

Degos ziekte als coagulopathie

Een trombus diep in de dermis (stratum reticulare) is de primaire gebeurtenis in MAP. De vermindering van de bloedstroom en de daaruit voortvloeiende beschadiging van de endotheelcellen leiden tot afzetting van mucine en aggregatie van mononucleaire cellen. Verscheidene auteurs hebben fibrinolytische disfunctie waargenomen bij geselecteerde patiënten. Stahl et al. en Drucker hebben één enkele patiënt beschreven die een verhoogde bloedplaatjesaggregatie in vivo vertoonde. Beide patiënten reageerden zeer goed op de behandeling met trombocytenaggregatieremmers, namelijk aspirine en dipyridamole. Black et al. constateerden een volledig verlies van fibrinolyse rond de kleine bloedvaten, in het centrum van oude en nieuwe papels in huidlaesies van patiënten met MAP. Vazquez-Doval e.a. en Olmos e.a. beschreven een toename van de activiteit van plasminogeen activator inhibitor-1, terwijl Paramo e.a. ontdekten dat het serumniveau van plasminogeen verlaagd was bij een patiënt met MAP. Anderzijds behandelden Englert e.a., Mauad e.a. en Farell e.a. enkele patiënten met positieve lupus anticoagulans. Daarnaast hebben Yoshikawa et al. een aanhoudende toename van het trombine-antitrombine III complex en van plasmine-α-2 plasmine inhibitor complex beschreven. Al deze waarnemingen kunnen een verklaring bieden voor de pathogenese van MAP. Momenteel hebben Meephansan et al. in weefselmonsters van 2 MAP-patiënten sterke kleuring van de infiltrerende ontstekingscellen in de perivasculaire, intravasculaire en perineurale gebieden waargenomen met stromal cell-derived factor (SDF)-1/CXCL12, die wordt afgescheiden door beenmergstromale en endotheelcellen, megakaryocyte precursors activeert, en de activering van bloedplaatjes costimuleert.

MAP als primaire of secundaire disfunctie van de endotheelcellen

Tribble et al. veronderstelden dat een abnormale zwelling en proliferatie van het vasculaire endotheel aanleiding kon geven tot cutane, intestinale en centrale zenuwstelsel trombose. Howard en Nishida namen met behulp van elektronenmicroscopie tubulo-reticulaire aggregaten waar in de endotheelcellen. Daarom zou een virale of bacteriële infectie een oorzaak kunnen zijn van de endotheelveranderingen. Andere auteurs toonden intracytoplasmatische paramyxovirus-achtige insluitsels aan in elektronenmicroscopie van huidmonsters van patiënten met MAP. Er is echter geen bewijs geleverd van paramyxovirus-DNA in huidbiopten van patiënten via een polymerase kettingreactie.

Behandeling

Er is geen uniform effectieve therapie voor MAP. Pogingen met fibrinolytische en immunosuppressieve therapeutische regimes zoals cyclosporine A, azathioprine, cyclofosfamide en corticosteroïden hebben meestal geen succes gehad. Bovendien zijn er gevallen gemeld waarin het MAP verslechterde tijdens immunosupressie. Een verkennende behandeling met eculizumab kon de ontwikkeling of progressie van systemische manifestaties niet voorkomen (persoonlijke mededelingen), ondanks de aanvankelijk gerapporteerde effectiviteit op huid- en darmlaesies. Andere therapeutische pogingen met antistollingsmiddelen en stoffen die de bloeddoorstroming bevorderen, zoals acetylosalicylzuur (aspirine), pentoxifylline, dipyridamole, ticlodipine en heparine, hebben in enkele gevallen een gedeeltelijke regressie van de huidlaesies bereikt. Daarom kunnen deze middelen worden gebruikt als eerste therapeutische benadering bij een nieuw gediagnosticeerde patiënt met MAP. Subcutaan treprostinil is momenteel met succes getest in een geval met eculizumab-resistente MAP met darm- en CZS-manifestaties (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, persoonlijke mededeling).

Omdat elk gediagnosticeerd geval van MAP zich potentieel kan ontwikkelen tot de systemische, levensbedreigende variant, is een jaarlijkse follow-up verplicht. Deze moet een klinische inspectie van de huid omvatten in combinatie met aanvullende onderzoeken, zoals magnetische resonantietomografie van de hersenen, gastroscopie en colonoscopie, alsmede röntgenfoto’s van de borstkas en abdominale echografie om de prognose op lange termijn te beoordelen.