Vroege rollen en doorbraakEdit
Op zijn achttiende begon Ventimiglia aan een acteercarrière. Hij speelde de rol van een homoseksuele tiener in Must Be the Music, een korte film die werd uitgebracht als onderdeel van Strand Releasing’s Boys Life 2. Hij schreef zich in aan de UCLA voordat hij een rol kreeg in The Fresh Prince of Bel Air en gastrollen kreeg in televisieseries als CSI: Crime Scene Investigation, Sabrina, the Teenage Witch, Law and Order: Special Victims Unit en Boston Public. Hij speelde Jed Perry in de kortstondige Fox tv-serie Opposite Sex, die oorspronkelijk in 2000 werd uitgezonden.
Van 2001 tot 2006 speelde Ventimiglia de broedende tiener Jess Mariano in Gilmore Girls; hij werd in het tweede seizoen geïntroduceerd als een van de hoofdrolspelers. Hij tekende voor een spin-off van Gilmore Girls, Windward Circle, die zich zou richten op de relatie tussen Jess en zijn vervreemde vader (gespeeld door Rob Estes), maar de voorgestelde serie is nooit uitgezonden. Nadien viel hij terug tot een gastster/recurrent castlid, en hij kwam terug voor vier afleveringen in seizoen vier en twee afleveringen in seizoen zes. In het derde en laatste seizoen van American Dreams speelde Ventimiglia Chris Pierce, het rebelse vriendje van Meg Pryor (Brittany Snow); Pierce en zijn alleenstaande moeder, Shelly (Daphne Zuniga), een Playboy bunny, verhuizen naar het huis naast de Pryors. In 2005 speelde hij in de tussentijdse vervangingsserie The Bedford Diaries. De producenten hadden alleen Ventimiglia in gedachten, maar de show duurde slechts acht afleveringen en was een van de vele shows die niet werden opgepikt door het nieuw gevormde netwerk The CW.
Heroes; film- en productiewerkEdit
Tussen televisiewerk door had Ventimiglia bijrollen in de horrorfilms Cursed (2005), geregisseerd door Wes Craven, en Stay Alive (2006), evenals hoofdrollen in de korte film Intelligence en de avondvullende speelfilm Dirty Deeds (2005). In datzelfde jaar werd hij gecast als Robert “Rocky Jr.” Balboa, de zoon van Rocky Balboa, in de zesde Rocky-aflevering Rocky Balboa die werd uitgebracht in december 2006.
Hij speelde de hoofdrol als Peter Petrelli in de NBC-serie Heroes, een show over “gewone” mensen die ontdekken dat ze superkrachten hebben, en portretteerde het personage tot de conclusie van de serie in 2010. Ventimiglia produceerde en ontwikkelde ook een mini web-serie genaamd It’s a Mall World als onderdeel van een marketingcampagne voor American Eagle Outfitters in 2007. Medio 2007 speelde hij de hoofdrol als de love interest van pop/R&B zangeres Fergie in de videoclip voor “Big Girls Don’t Cry”. In 2008 speelde hij de hoofdrol als medisch student in de horrorfilm Pathology. In de film speelde Charmed-actrice Alyssa Milano mee en de regie was in handen van Marc Schölermann voor MGM.
In 2005 creëerde Divide Pictures de DSC, of Divide Social Club, een online en wereldwijd sociaal netwerk voor gelijkgestemden, mede opgericht door Ventimiglia met zijn beste vrienden Russ Cundiff en Dino DeMilio, een radioproducer voor The Tom Leykis Show. Ventimiglia, Cundiff, en Divide Pictures zijn een samenwerking aangegaan met Top Cow om de comic serie REST te produceren, welke een maandelijkse gelimiteerde serie zal worden. De strip gaat over John Barrett, een witte-boorden New Yorker wiens leven verandert wanneer hij verslaafd raakt aan een drug die hem verhindert om in slaap te vallen. Divide heeft ook een stripboek genaamd Berserker geschreven door Rick Loverd.
Film en televisie; This Is UsEdit
Nadat Ventimiglia met schrijvers Mark Neveldine en Brian Taylor aan Pathology had gewerkt, verscheen hij in de volgende film van het paar, Gamer. Ventimiglia speelde ook in de Xavier Gens apocalyps thrillerfilm, The Divide.
Ventimiglia was de stem van Wolverine in de Engelse dub van de Marvel Anime: Wolverine anime serie en herhaalde zijn rol in een aflevering van de Marvel Anime: Iron Man en een aflevering van Marvel Anime: Blade. Hij keerde niet terug om Wolverine te stemmen in Marvel Anime: X-Men, omdat die serie een oudere Wolverine afbeeldde. In plaats daarvan werd Wolverine ingesproken door Steven Blum. Hij speelde Ned Stax, een voormalige marinier, in Frank Darabont’s kortstondige neo-noir misdaaddrama Mob City voor TNT. Hij hernam ook zijn rol als Jess Mariano in Gilmore Girls: A Year in the Life in november 2016. Hierna vertelde hij naar verluidt aan USA Today dat: “Ik hoor geruchten dat ze alles terugbrengen waar ik ooit deel van heb uitgemaakt… Ik denk dat het spannend is. Maar soms denk ik dat het te veel is. Er zijn meer verhalen te vertellen met veel van deze karakters, maar tegelijkertijd zijn sommige van deze karakters voor sommige van ons acteurs meer dan een decennium in het verleden. Het was spannend om terug te gaan naar Gilmore Girls voor de vier Netflix-films, maar ik ben er tevreden mee. Ik denk dat de verhalen zijn verteld. Ik denk dat het geweldig was voor het publiek en de fans om weer een klein voorproefje van die wereld te krijgen. Maar tegelijkertijd denk ik dat mensen niet zo hebzuchtig moeten worden.”
Beginnend in de herfst van 2016, Ventimiglia starred tegenover Mandy Moore in de veelgeprezen NBC-periode dramaserie This Is Us speelt Jack Pearson, de patriarch van een middenklasse gezin in de late jaren tachtig begin jaren negentig Amerika. Ventimiglia schittert in de aankomende suspense thriller Devil’s Gate, naast Amanda Schull. Voor zijn rol als Jack Pearson ontving Ventimiglia zijn eerste Emmy-nominatie in de categorie Outstanding Lead Actor in a Drama Series.
In 2019 schitterde Ventimiglia tegenover Amanda Seyfried in de verfilming van The Art of Racing in the Rain, gebaseerd op de roman van Garth Stein.