Na haar eindexamen aan de Valley High School in Albuquerque, New Mexico, keerde Kelly terug naar Los Angeles. Tijdens een testshoot voor een modellenbureau werd ze benaderd door een voormalige Playboy Playmate die interesse had om haar te managen. Kelly werd receptioniste in het kantoor van een chirurg die Kelly een borstvergroting zou geven in ruil voor de gewerkte uren. Uiteindelijk besloot zij de ingreep niet te laten uitvoeren, waardoor zij werd ontslagen. Die kennismaking met de medische wereld heeft haar ertoe aangezet een jaar naar school te gaan om chirurgieassistente te worden; daarna heeft zij gewerkt als schoonmaakster. Tijdens de vier jaar die ze in die roeping doorbracht, bleef ze audities doen voor film- en televisierollen.
In 2003 maakte Kelly haar acteerdebuut als figurant in de korte film The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, een zes minuten durende introductie tot de actiefilm 2 Fast 2 Furious. Dit werd gevolgd door een speciaal gastoptreden in Cracking Up. Sindsdien was ze te zien in een aantal televisieshows zoals Entourage, Drake & Josh, en American Dreams. In 2005, Kelly landde een drie afleveringen terugkerende rol in The WB komedie serie What I Like About You.
In april 2006, Kelly werd gecast als een serie regelmatig in de NBC dramaserie Friday Night Lights. De show, gebaseerd op de high school football film met dezelfde naam, volgt een high school football team in de fictieve kleine stad Dillon. Kelly speelde de rol van high school studente en cheerleader Lyla Garrity. Ter voorbereiding op haar rol als cheerleader trainde ze met de Pflugerville High School cheerleading squad. De serie ging in première op 3 oktober 2006, en Kelly kreeg lof voor haar optreden, The New York Times noemde haar optreden “hartverscheurend”. Aan het einde van het derde seizoen van de show verliet Kelly de serie als haar personage naar de universiteit vertrok.
In 2006 speelde Kelly in de horror slasher film The Pumpkin Karver als Tammy Boyles, en had ze een bijrol in State’s Evidence. In 2007 kwam ze weer samen met Friday Night Lights bedenker Peter Berg in de film The Kingdom in een cameo rol als Ms. Ross naast Jamie Foxx en Jennifer Garner. In 2009 verscheen ze ook in de slotscène van de film 500 Days of Summer als een potentiële nieuwe love interest voor het personage van Joseph Gordon-Levitt.
In augustus 2008 werd Kelly gecast als de hoofdrolspeelster in The CW pilot-serie Body Politic. Ze speelde de rol van Francesca “Frankie” Foster, die verhuist naar Washington, D.C. om te werken voor een senator en bevriend raakt met een groep gretige up-and-comers. Ondanks lovende kritieken van critici die de pilot bekeken, nam The CW de serie niet op. Kelly was ook te zien in de pilot van de kortstondige CBS komedie Mad Love, waarin ze de rol speelde van Kate, een meisje uit Midwestern dat verliefd wordt op Henry op de top van het Empire State Building. Toen de serie werd opgepikt, werd Kelly vervangen door Sarah Chalke.
In april 2010 verscheen Kelly in de NBC dramaserie Parenthood. Zij speelde de rol van een gedragshulp aan het kind karakter Max die met het syndroom van Asperger wordt gediagnostiseerd. Kelly verscheen in negen afleveringen van de show voordat ze haar laatste optreden maakte in de aflevering “Taking the Leap” die werd uitgezonden op 29 maart 2011. In hetzelfde jaar werd Kelly uitgeroepen tot “Sexiest Woman Alive” in de jaarlijkse Esquire magazine feature. Ze accepteerde een rol in het Off Broadway toneelstuk Love, Loss, and What I Wore voor 27-29 april 2011, samen met Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara en B. Smith.
In december 2010, kondigde ABC aan dat Kelly was gecast in de geplande reboot van de misdaad dramaserie Charlie’s Angels. Ze speelde de rol van straatracer Eve French. De pilot werd gefilmd in maart 2011 en de serie werd opgepikt op 13 mei 2011. Charlie’s Angels ging in première op 22 september 2011, met meer dan 8,76 miljoen kijkers. De serie kreeg unaniem negatieve kritieken van critici. Ondanks de geplande 13 afleveringen annuleerde ABC de serie na de première van de vierde aflevering vanwege de lage kijkcijfers. De serie eindigde op 10 november 2011.
Kelly speelde in 2011 de hoofdrol in de thriller The Roommate als een college eerstejaars wiens kamergenoot, gespeeld door Leighton Meester, een obsessie voor haar heeft die gewelddadig wordt. Hoewel de film over het algemeen negatief werd ontvangen, bracht hij in het openingsweekend meer dan $15,6 miljoen op en wereldwijd meer dan $40 miljoen.
Variety kondigde aan dat Kelly de hoofdrol speelt in de mysterieuze komedie Searching for Sonny. De film volgt twee herenigde vrienden die verdachten zijn in een moordmysterie dat lijkt op een toneelstuk waarin ze speelden tijdens de middelbare school. De productie vond plaats in mei en juni 2010 in Fort Worth, Texas. De film won de “Best Narrative Feature” Award op het Festivus Film Festival.
Ze nam deel aan een achtdaagse, vier-landen United Service Organizations tour in december 2011 met voorzitter van de Joint Chiefs of Staff generaal Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles, en sergeant-majoor Bryan Battaglia. In februari 2012 was ze een van de beroemdheden die model stonden in rode jurken voor The Heart Truth Red Dress Collection show, onderdeel van de New York Fashion Week. Zij droeg een jurk van Diane von Fürstenberg. In juni 2012, verscheen Kelly in de videoclip voor “One More Night” van Maroon 5. In 2013 verscheen Kelly in de film The Butler als Jacqueline Kennedy Onassis.
In september 2017 werd aangekondigd dat Kelly was gecast in de DC Universe-serie Titans in een terugkerende rol als Dawn Granger / Dove. De serie ging in première op 12 oktober 2018. Na de afronding van het eerste seizoen werd Kelly gepromoveerd tot series regular voor het tweede seizoen in september 2019.
In mei 2018 verscheen Kelly in het videospel Detroit: Become Human als North, de rechterhand vrouw en potentiële love interest van protagonist Markus.