Mljet werd ontdekt door oude Grieks-Romeinse geografen, die de eerste verslagen en beschrijvingen schreven. Het eiland werd voor het eerst beschreven door Scylax van Caryanda in de 6e eeuw v.Chr.; anderen geven de voorkeur aan de tekst, Periplus van Pseudo-Scylax. In beide teksten wordt het Melite genoemd en gesteund door Apollonius van Rhodos. Agathemerus en Plinius de Oudere noemen het eiland Melita.
Agesilaus van Anaxarba in Cilicië, de vader van Oppianus, werd door de Romeinse keizer Septimius Severus (AD 145-211) naar Mljet verbannen (of naar Malta door Lucius Verus: zie Oppianus).
Mljet wordt rond 950 door de Byzantijnse keizer Constantijn VII Porphyrogenitos in zijn Of Ruling an Empire genoemd als een van de eilanden die in het bezit waren van de Narentijnen. Het eiland was vaak een twistpunt over eigendom tussen hen en Zachlumia. De oude Grieken noemden het eiland “Melita” of “honing”, dat in de loop der eeuwen de Slavische naam Mljet (uitgesproken als ) werd.
Mljet wordt beschouwd als het “Melita” waarop Sint Paulus schipbreuk leed (Handelingen der Apostelen 27:39-28:11), deze visie werd voor het eerst uiteengezet in de 10e eeuw, door de Oostromeinse keizer Constantijn Porphyrogenitus. De schipbreuk van Paulus wordt over het algemeen op het eiland Malta in de Middellandse Zee geplaatst. Mljet en Malta hadden dezelfde naam in de Griekse en Romeinse bronnen; de vermelding van een adder in Handelingen 28:3-5 werd geacht ten gunste van Mljet te zijn (er zijn slangen op zowel Mljet als Malta, maar alleen op het eerstgenoemde eiland is een giftige slang te vinden). Op beide eilanden bestaat een haven die naar de heilige is genoemd.
De benedictijnen uit Pulsano in Apulië werden in 1151 de leenheren van het eiland, afkomstig van Monte Gargano in Italië. Zij kwamen aan land in de Sutmiholjska baai en in 1187-1198 bouwde en schonk de Servische prins Desa van het Huis van Vojislavljević hen de kerk en het klooster van Sint Maria op het eilandje in het Grote Meer (Veliko Jezero) aan het noordwestelijke uiteinde van het eiland. Paus Innocentius III vaardigde een document uit waarin de kerk in 1198 werd ingewijd.
De Benedictijnen deden in 1345 afstand van hun heerschappij over Mljet en behielden slechts een derde van het land. Het eiland kreeg een statuut en een gemeente in Babino Polje. In 1410 werd het formeel geannexeerd door de Republiek Ragusa. Volgens het contract met de benedictijnen moest de gemeente jaarlijks 300 perpers betalen.
In de 16e eeuw was het klooster het centrum van de Congregatie van Mljet (Congregatio Melitensis of Melitana), waarin alle kloosters van benedictijner monniken in het gebied van de Republiek Ragusa bijeenkwamen. De eerste voorzitter van de congregatie was Mavro Vetranović, de abt van het klooster Mljet en beroemd dichter. Een andere grote dichter was er abt-Ignjat Đurđević in de 18e eeuw. Na verloop van tijd verloor het Benedictijner klooster op Mljet zijn betekenis, terwijl de zetel van de congregatie van Mljet naar Sveti Jakov bij Ragusa verhuisde.
In 1809, tijdens de heerschappij van Napoleon, werd het klooster van Mljet opgeheven. Toen Oostenrijk het eiland overnam, plaatste het het bosbouwkantoor in het gebouw. Tussen de wereldoorlogen was het gebouw eigendom van het bisdom Ragusa (Dubrovnik). In 1960 werd het een hotel, en in 1998 werd het teruggegeven aan het bisdom. Het eiland heeft een lange geschiedenis van milieuschade. Om hun transportproblemen te verlichten, groeven de monniken een kanaal naar de zuidkust, vanaf het meer Veliko Jezero, en veranderden zo beide zoetwatermeren in zoutwatermeren.
Het tweede incident betreft mangoesten. Kleine Aziatische mangoesten werden in het begin van de 20e eeuw op het eiland geïntroduceerd om de populatie giftige slangen te verminderen (het eiland was blijkbaar volledig overspoeld). Terwijl de mangoesten deze taak volbrachten, roeiden zij ook zowat alle vogels van het eiland uit. Tot op de dag van vandaag is er op het eiland een opmerkelijk tekort aan heggenvogels, zoals mussen. De mangoesten vormen een gevaar voor gedomesticeerd pluimvee, en veroorzaken ook schade in wijn- en boomgaarden.