Discussion
We presenteren een geval van een 69-jarige vrouw die zich presenteerde met hypoglycemie (zoals gedefinieerd door een serum glucose van minder dan 55 mg/dL), nadat ze gedurende 1 jaar het ketogeen dieet had gevolgd en alcohol had gedronken. Haar presentatie was atypisch in de zin dat haar symptomen chronisch en aspecifiek waren (vermoeidheid, mentale vertraging) toen haar serum glucose 39 mg/dL was, en meer acuut (adrenerge) toen haar serum glucose 59 mg/dL was, met resolutie van de symptomen na inname van koolhydraten in de laatste setting, maar niet de eerste.
Het belangrijkste kenmerk van het ketogeen dieet is het metabolisch bereiken van ketose. Een standaard ketogeen dieet is zeer vetrijk, met 65% tot 75% van de calorieën afkomstig van vet, en arm aan koolhydraten, met 5% tot 10% van de calorieën uit koolhydraten. De meeste variaties van het ketogeen dieet hebben een koolhydraatinname van 20 tot 50 g per dag, maar om ketose te garanderen is een maximale inname van 20 g nodig . De fysiologische basis achter een ketogeen dieet is dat door de inname van koolhydraten sterk te beperken, de BG- en insulinespiegel daalt, en het lichaam reageert door over te gaan tot de synthese van ketonlichamen. Door de hepatische oxidatie van vetzuren wordt acetyl-CoA omgezet in acetoacetaat, β-hydroxyboterzuur en aceton. β-hydroxyboterzuur en acetoacetaat kunnen door perifeer weefsel worden gemetaboliseerd voor energie, maar aceton is dat niet. Het ketogeen dieet ontstond in de vroege jaren 1900 als een behandeling voor epilepsie, aangezien aceton een anticonvulsieve eigenschap bleek te hebben. Meer recentelijk is in studies gekeken naar de eigenschappen van een ketogeen dieet als een optie voor gewichtsverlies. Door in een staat van ketose te komen, breekt het lichaam vet af als brandstof, wat tot een aanzienlijk gewichtsverlies kan leiden. De Obesity Medicine Association heeft een koolhydraatarm dieet onderschreven als een optie voor gewichtsverlies.
De voordelen van een ketogeen dieet zijn uitgebreid bestudeerd. In een studie waarin koolhydraatarme versus vetarme diëten werden vergeleken, was er geen significant verschil in gewichtsverlies tussen de 2 groepen, maar beide waren effectief in het bereiken van gewichtsverlies. In een studie waarbij zwaarlijvige volwassenen een 12 weken durend ketogeen dieet ondergingen, bedroeg het gemiddelde gewichtsverlies 14 kg. Studies gerapporteerd in de literatuur in de afgelopen decennia hebben ook gekeken naar andere potentiële therapeutische voordelen van een ketogeen dieet, waaronder in het beheer van diabetes, polycysteus ovarium syndroom, neurologische ziekten, kanker, ontsteking, en cardiovasculaire risico’s .
Het ketogeen dieet is echter niet zonder risico. Ketogenetische diëten zijn in verband gebracht met misselijkheid, braken, uitdroging en hypoglykemie op de korte termijn, terwijl effecten op de langere termijn onder meer een verstoord vetmetabolisme, leversteatose, hypoproteïnemie, mineraaltekort en nefrolithiasis omvatten. Ook zijn er weinig gegevens over de langetermijnrisico’s van het onbeperkt volhouden van een ketogeen dieet. Een deel hiervan kan te wijten zijn aan hoe uitdagend het is om effectief minder dan 20 g koolhydraten in de dagelijkse inname te houden. Er is een fijne balans tussen het bereiken van een staat van ketose en het ontwikkelen van ketoacidose. Ernstig verminderde calorie-inname, ziekte, borstvoeding en uitdroging tijdens een ketogeen dieet zijn in verband gebracht met het ontwikkelen van ketoacidose. Ondanks de populariteit van het ketogeen dieet, zijn er weinig case reports die het potentiële risico van ketoacidose hebben benadrukt, wat aangeeft dat het ofwel een zeldzame complicatie is of te weinig wordt herkend. Een case report documenteerde een niet-diabetische ketose geassocieerd met Atkins dieet en een ander geassocieerd met ketogeen dieet tijdens lactatie.
Er zijn meerdere tegenregulerende fysiologische mechanismen die ons beschermen tegen hypoglykemie tijdens vasten of uithongeringstoestanden, waardoor hypoglykemie een zeldzaam verschijnsel is bij normale individuen. Er zijn weinig meldingen van gevallen van hypoglykemie na een ketogeen dieet. In 1964 werd een reeks gevallen gepubliceerd van 8 kinderen met “ketotische hypoglykemie”, waarbij de klinische presentatie werd gereproduceerd door “het voeden van een laag-calorisch ketogeen dieet”. De pathofysiologische basis werd geacht verband te houden met het falen van de aanpassing aan de “vetverbranding”. In één verslag van kinderen die voor epilepsie met het ketogeen dieet werden behandeld, bleek ongeveer 28% hypoglykemie te ontwikkelen (in deze leeftijdsgroep gedefinieerd als serum glucose < 40 mg/dL), waarbij de jongere leeftijd een risicofactor was . Hypoglykemie die een insulinoom ontmaskerde werd gemeld in een geval van een 47-jarige na het volgen van een ketogeen dieet . Bij volwassenen werd de haalbaarheid van het gebruik van het ketogeen dieet bij de behandeling van refractaire status epilepticus gerapporteerd in één retrospectieve analyse van 11 patiënten. Refractaire status epilepticus verdween bij 73% van de patiënten. Drie van de 11 patiënten ontwikkelden hypoglykemie (zoals gedefinieerd door serum glucose < 60 mg/dL). Andere bijwerkingen waren onder meer metabole acidose.
Een bijzonder detail bij de patiënt die in de huidige casusbeschrijving wordt gepresenteerd, is het ontbreken van typische hypoglykemische symptomen bij presentatie. Dit roept de vraag op of het ketogeen dieet haar hersenrespons op hypoglykemie beïnvloedde. Belangrijk werk, gepubliceerd door Cryer en collega’s in de afgelopen 50 jaar, heeft de tegenregulerende reacties op hypoglykemie beschreven, en het hypoglykemie-geassocieerd autonoom falen (HAAF) syndroom gedefinieerd als hypoglykemie onwetendheid, wanneer individuen geen neurogene waarschuwingssymptomen van hypoglykemie waarnemen. Er is gedebatteerd, met argumenten ten gunste van een van beide keuzes, over de vraag of deze reactie adaptief is (dit kan bescherming bieden tegen hersenbeschadiging en hartritmestoornissen) of maladaptief (als gevolg van het onvermogen om neuroglycopenische risico’s voor het individu, zoals vallen, toevallen of bewustzijnsverlies, te herkennen en te voorkomen). Wat betreft de specifieke effecten van het ketogeen dieet op de antiregulatoire reacties, heeft een recente studie bij muizen aangetoond dat de afgifte van glucagon bij hypoglykemie werd onderdrukt bij muizen die een ketogeen dieet kregen, wat wijst op een mechanisme voor een verhoogd risico op hypoglykemie bij dit dieet. Anderzijds is gebleken dat het ketogeen dieet beschermt tegen door hypoglykemie veroorzaakte neuronale schade bij dieren en mensen. Dit kan te wijten zijn aan de inductie van moleculaire aanpassingsmechanismen, naast de verzwakking van adrenerge reacties op hypoglykemie, terwijl de cognitieve functie behouden blijft. Sommige van deze moleculaire mechanismen omvatten stabilisatie van het cellulaire metabolisme door verhoging van cerebrale ATP en vermindering van neuronale prikkelbaarheid. Alles bij elkaar genomen kan het ketogeen dieet weliswaar het risico van hypoglykemie verhogen, maar er lijken onovertuigende gegevens te zijn die suggereren dat dit voedingspatroon sommige van de tegenregulerende reacties op hypoglykemie kan afzwakken, en ook bescherming kan bieden tegen de schadelijke effecten van hypoglykemie op de hersenen, vooral acuut. Er moeten echter meer langetermijnstudies worden uitgevoerd om de chronische effecten van hypoglykemie (indien aanwezig) op de hersenfysiologie en -functie te bepalen.
Naast het ketogeen dieet, nam de patiënte die in dit huidige rapport wordt besproken alcohol in voorafgaand aan haar presentatie met hypoglykemie. Een hypothese over hoe alcoholconsumptie haar hypoglykemie kan hebben verergerd, zou gebaseerd kunnen zijn op het fysiologische metabolisme van alcohol. In het normale alcoholmetabolisme wordt de ingenomen ethanol geoxideerd tot acetaldehyde en vervolgens tot azijnzuur met het enzym alcohol dehydrogenase, en wordt nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) gereduceerd tot NADH. Het is aangetoond dat een verhoogde NADH/NAD+-verhouding de levergluconeogenese onderdrukt en de vrije glucose verlaagt, waardoor ketogenese en hypoglykemie worden bestendigd. Men zou de informatie in dit rapport kunnen gebruiken om patiënten op het ketogeen dieet te adviseren alcoholinname te vermijden, omdat het hypoglykemie zou kunnen precipiteren.