A New Classification of Prodrugs
Het primaire doel bij het farmaceutische ontwerp van een prodrug is het omzeilen van een nadelige farmacodynamische of farmacokinetische eigenschap van het actieve geneesmiddel; b.v. het verhogen van de biologische beschikbaarheid of het verminderen van bijwerkingen. De voornaamste aandachtspunten bij de ontwikkeling van prodrugs zijn echter tweeërlei (1) of het prodrug voldoende snel en volledig omzet in het actieve geneesmiddelformaat (met andere woorden hoe lang en hoeveel blijft intact in het lichaam); en (2) of het prodrug significant bijdraagt tot het toxiciteitsprofiel van het actieve geneesmiddel (wat vooral belangrijk is wanneer het unieke en verschillende toxiciteiten vertoont in vergelijking met het omgezette actieve geneesmiddel). Deze aandachtspunten hangen onderling samen en zijn nauw verbonden met de strategische doelstelling om de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van een geneesmiddel te verbeteren. Vanuit het oogpunt van de beoordeling van de risico’s en voordelen van een prodrug zou een classificatiesysteem op basis van de plaats van omzetting in de werkzame vorm van het geneesmiddel dus het nuttigst zijn, omdat het inzicht kan geven in de kinetiek van het omzettingsproces en de bijdrage van prodrug en werkzame stof tot de werkzaamheid en veiligheid van het product. Volgens dit voorstel worden prodrugs ingedeeld in type I en type II, op basis van de cellulaire plaats waar zij worden omgezet in de uiteindelijke werkzame stof, waarbij type I wordt gevormd door prodrugs die intracellulair worden omgezet (bv, Type I zijn die welke intracellulair worden omgezet (bijvoorbeeld antivirale nucleoside-analogen, lipideverlagende statines), en Type II zijn die welke extracellulair worden omgezet, vooral in de spijsverteringsvloeistoffen of de systemische circulatie (bijvoorbeeld etoposidefosfaat, valganciclovir, fosamprenavir, antilichaam-, gen- of virusgerichte enzymprodrugs voor chemotherapie of immunotherapie). Beide typen kunnen verder worden onderverdeeld in subtypen, d.w.z, Type IA, IB en Type IIA, IIB en IIC op basis van het feit of de intracellulaire omzettingsplaats al dan niet tevens de plaats van de therapeutische werking is, of de omzetting plaatsvindt in de gastro-intestinale (GI) vloeistoffen of de systemische circulatie (zie tabel 1).
Tabel 1
Classificatie van Prodrugs.
| Prodrug Types | Site of Conversion | Subtypes | Tissue Location of Conversion | Voorbeelden |
|---|---|---|---|---|
| Type I | Intracellulair | A | Therapeutische doelweefsels/cellen | Type IA: Acyclovir 5-Flurouracil Cyclophosphamide Diethlstilbestrol difosfaat L-Dopa 6-Mercaptopurine Mitomycine C Zidovudine |
| B | Metabole weefsels (lever, GI slijmvliescel, longen, enz.) | Type IB: Cabamazepine Captopril Carisoprodol Heroïne Molsidomine Paliperidon Phenacetine Primidon Pilocybine Suldinac Tetrahydrofurfuryl disulfide |
||
| Type II | Extracellulair | A | GI Vloeistoffen | Type IIA: Lisdexamfetamine Loperamide oxide Oxyfenisatine Sulfasalazine |
| B | Systemische Circulatie en Andere Extracellulaire Vloeistofcompartimenten | Type IIB: Acetylsalicylaat Bacampicilline Bambuterol Chlooramfenicol succinaat Dihydropyridine pralixoxime Dipivefrine Fosfenytoïne |
||
| C | Therapeutische doelweefsels/cellen | Type IIC: ADEPs GDEPs VDEPs |
Type IA prodrugs omvatten vele antimicrobiële en chemotherapeutische middelen (bijv.g., 5-flurouracil). Type IB-agentia zijn afhankelijk van metabolische enzymen, vooral in levercellen, om de prodrugs intracellulair om te zetten in actieve geneesmiddelen. Prodrugs van type II worden extracellulair omgezet, hetzij in het milieu van de GI-vloeistoffen (type IIA), hetzij in de systemische circulatie en/of andere extracellulaire vloeistofcompartimenten (type IIB), hetzij in de nabijheid van therapeutische doelweefsels/cellen (type IIC), waarbij gebruik wordt gemaakt van gewone enzymen zoals esterasen en fosfatasen of doelgerichte enzymen. Belangrijk is dat prodrugs tot meerdere subtypes kunnen behoren (d.w.z. van het gemengde type). Een prodrug van het Gemengde type is een prodrug dat op meerdere plaatsen wordt omgezet, hetzij in parallelle hetzij in sequentiële stappen. Zo kan een prodrug dat gelijktijdig in zowel doelcellen als metabolische weefsels wordt omgezet, worden aangeduid als een “type IA/IB”-prodrug (bv. HMG Co-A-reductaseremmers en sommige chemotherapiemiddelen; let op het symbool ” / ” dat hier wordt gebruikt). Wanneer een prodrug sequentieel wordt omgezet, bijvoorbeeld eerst in de darmvloeistoffen en vervolgens systemisch in de doelcellen, wordt het aangeduid als een “type IIA-IA”-prodrug (bv. tenofovir disoproxil fumaraat; let op het symbool ” – ” dat hier wordt gebruikt). Het is begrijpelijk dat veel ADEP’s, VDEP’s, GDEP’s en futuristische aan nanodeeltjes of nanocarriers gekoppelde geneesmiddelmoleculen sequentiële gemengde type prodrugs kunnen zijn. Om deze twee subtypes van elkaar te onderscheiden, wordt het symbool ” – ” gebruikt om sequentiële conversiestappen aan te duiden, en dient het ter onderscheiding van het symbool schuine streep ” / ” dat wordt gebruikt voor de parallelle gemengde type prodrugs.
Omdat de traditionele analyse van de werking van geneesmiddelen altijd gericht is geweest op de plaats van werking en het werkingsmechanisme, is de voorgestelde indeling van prodrugs op basis van cellulaire omzettingslocaties in overeenstemming met de huidige denkprocessen van regelgevende toetsing en risicobeoordeling van zowel prodrugs als werkzame geneesmiddelen. Zo zou een prodrug van type IIA aangeven dat het in de GI-vloeistoffen wordt omgezet in een actief geneesmiddel en dat het veiligheids-/toxiciteitsprofiel van het geneesmiddel volledig kan worden weergegeven door en geïnterpreteerd in plaats van het actieve geneesmiddel (ervan uitgaande dat de omzetting volledig is, zoals gevalideerd door het feit dat er geen niet-omgezet prodrug achterblijft op de GI-locatie en er geen meetbaar systemisch prodrug is). Meer gedetailleerde discussies over en analytische benaderingen van de risicobeoordeling van prodrugs zijn te vinden in het eerder gepubliceerde artikel.
Samenvattend kan worden gesteld dat door inzicht te verwerven via de voorgestelde nomenclatuur, de risico-batenbeoordeling doeltreffender kan worden gemaakt omdat informatie met betrekking tot de kinetiek en het effect op doelweefsels en metabolische weefsels adequaat wordt onthuld door het aangewezen type prodrug.