DISCUSSION
Thyroid cytopathology reporting requires clear communication between pathologists, endocrinologists, radiologists, and surgeons. Daarom is een consistente en reproduceerbare diagnostische terminologie van het grootste belang. Vóór de goedkeuring van de TBSRTC in 2007 werden vele classificatieschema’s voorgesteld door verschillende beroepsorganisaties in Australië, Japan, de Verenigde Staten (Papanicolaou Society of Cytopathology en American Thyroid Association), het Verenigd Koninkrijk (British Thyroid Association-Royal College of Physicians (BTA-RCP), en Italië (Italian Society for Anatomic Pathology and Cytopathology-International Academy of Pathology (SIAPEC-IAP). De meeste van deze classificatieschema’s zijn 5-voudig in tegenstelling tot het 6-voudige schema van het Bethesda-systeem. Geen van deze schema’s is echter internationaal toegepast. De verschillen in terminologie die in deze schema’s wordt gebruikt, zijn samengevat in tabel 4.
Tabel 4
Terminologie van de rapporteringsclassificaties voor schildkliercytologie
Gebaseerd op de beschikbare wetenschappelijke literatuur, bleek een trapsgewijs diagnostisch classificatiesysteem, zoals TBSRTC of zelfs de andere schema’s, een uitstekend hulpmiddel te zijn voor de diagnose en het beheer van schildklierlaesies. Het voornaamste voordeel van TBSRTC is de standaardisatie van de terminologie die gebruikt wordt voor de rapportering van schildkliercytologie. De 6 diagnostische categorieën van de TBSRTC werden vastgesteld op basis van de waarschijnlijkheid van het aantonen van maligniteit indien een schildklierlaesie in een specifieke categorie werd geplaatst. Het voordeel van deze benadering is dat elk van deze diagnostische categorieën geassocieerd wordt met een sequentieel toenemend impliciet risico op maligniteit dat zich vertaalt in een aanbeveling voor klinisch en chirurgisch beheer. De andere systemen daarentegen specificeren niet duidelijk een risico op maligniteit voor elke categorie, hoewel hun diagnostische categorieën zijn gerelateerd aan een managementalgoritme.
In Bahrein gebruikten pathologen het momenteel in het Verenigd Koninkrijk gebruikte systeem, dat in 2002 voor het eerst werd beschreven door de British Thyroid Association/Royal College of Physicians, en in 2007 werd gewijzigd en geherformuleerd door het Royal College of Pathologists in samenwerking met de British Thyroid Association. Het systeem van het Royal College of Pathologists maakt gebruik van de oorspronkelijk voorgestelde Thy1-5-categorieën, maar met uitgebreide specificaties voor elke categorie. Helaas was het moeilijk om vóór 2013 gegevens te verzamelen om onze ervaring met TBSRTC te vergelijken met het Britse systeem.
Hoewel het gemakkelijk is om de meeste goedaardige en eenvoudige maligne laesies te diagnosticeren, ontstaan diagnostische uitdagingen wanneer aspiraten kwantitatief of kwalitatief ontoereikend zijn om een neoplastisch proces uit te sluiten. Net als de TBSRTC voorzien alle andere rapportagesystemen ook in categorieën voor niet-diagnostische cytologiemonsters, goedaardige laesies en kwaadaardige laesies. Zij verschillen echter in de terminologie die wordt gebruikt voor het rapporteren van borderline laesies. De TBSRTC gebruikt twee verschillende categorieën voor borderline laesies: “AUS/FLUS” en “folliculair neoplasma of SFN”, terwijl het Britse systeem één enkele ThyIII-categorie gebruikt voor alle borderline-gevallen, maar met gebruik van “ThyIIIa” voor mogelijk neoplasma met atypie en “ThyIIIf” voor mogelijk neoplasma dat folliculair neoplasma suggereert. De nieuwe categorie AUS/FLUS in de TBSRTC omvat een subset van laesies die niet gemakkelijk als goedaardig, verdacht of kwaadaardig kunnen worden ingedeeld, terwijl de SFN-categorie is gereserveerd voor specimens die verdacht zijn voor folliculair carcinoom. Gebaseerd op TBSRTC en ondersteund door vele studies, blijken AUS/FLUS gevallen een lager risico op maligniteit te hebben bij chirurgische follow-up dan patiënten met een initiële diagnose van SFN op cytologie, wat het belang van dit onderscheid onderstreept. Bovendien verschillen zij in de klinische behandeling, waarbij patiënten met AUS/FLUS moeten worden gevolgd met herhaalde FNA of observatie, en patiënten met SFN ten minste een schildklierlobectomie moeten ondergaan om het type van de folliculaire laesie te bepalen en folliculair carcinoom uit te sluiten.
Anderzijds gebruikt het Italiaanse systeem TIR 3 voor folliculaire proliferatie (Indeterminate laag risico) en TIR 4 voor verdenking van maligniteit (Indeterminate hoog risico). Bongiovanni et al. hebben het Bethesda-systeem met 6 niveaus vergeleken met het Italiaanse systeem met 5 niveaus en zijn tot de conclusie gekomen dat beide systemen vergelijkbare negatief voorspellende waarden hebben voor de goedaardige categorieën (categorie II in de TBSRTC en TIR 2) en positief voorspellende waarden voor zowel de folliculaire neoplasma categorieën (categorie IV en TIR 3) als de maligne categorieën (categorie VI en TIR 5). Het meest significante verschil tussen het 5- en het 6-voudige systeem was de daling van het percentage als goedaardig ingedeelde gevallen (83,9% vs. 55,4%), voornamelijk als gevolg van de invoering van de AUS/FLUS-categorie. Het is duidelijk dat gevallen van AUS/FLUS in het systeem met 5 niveaus werden gedeclasseerd in de categorie goedaardig, wat resulteerde in minder patiënten die voor chirurgie werden doorverwezen in vergelijking met het systeem met 6 niveaus (9,1% vs. 36,5%). Kiernan et al. meldden ook een toename van het aantal preoperatieve schildklier FNAC’s na de invoering van TBSRTC en een toename van het aantal patiënten dat een schildklieroperatie onderging wegens onduidelijke FNAC-resultaten. Concluderend lijkt het 6-voudige systeem (TBSRTC) geassocieerd te zijn met een agressievere chirurgische aanpak in vergelijking met de andere systemen.
De in onze instelling gerapporteerde diagnosefrequentie van elke Bethesda-categorie ligt binnen de marges die in andere cohorten zijn gerapporteerd, zelfs de hoge diagnosefrequentie van Bethesda-categorie III (AUS/FLUS). Het hogere percentage van deze categorie kan de zorgvuldigheid van onze pathologen weerspiegelen bij het vermijden van zowel vals-positieve als vals-negatieve resultaten. Volgens de TBSRTC zou de incidentie van de diagnose van categorie III <7% moeten zijn, terwijl die in onze studie rond de 12% ligt. Deze diagnostische categorie in de TBSRTC is gewoonlijk gereserveerd voor specimens die aan een van de volgende criteria voldoen prominente populatie van microfolikels in een aspiraat dat niet voldoet aan de criteria voor “folliculair neoplasma/SFN,” overheersing van Hurthle-cellen in een spaarzaam cellulair aspiraat met schaarse colloïd, interpretatie van folliculaire celatypie gehinderd door monsterbereidingsartefacten, een matig of sterk cellulair monster dat bestaat uit vrijwel uitsluitend Hurthle-cellen in een klinische setting die wijst op lymfocytaire schildklierontsteking (Hashimoto) en multinodulair goiter, focale kenmerken die wijzen op papillair carcinoom, atypische cystebekledingscellen, een kleine populatie follikelcellen die een vergroting van de kern met prominente nucleoli vertonen, of een atypisch lymfoïd infiltraat. AUS/FLUS is echter een heterogene subjectieve categorie en zal grote interobservervariabiliteit blijven vertonen. Volgens de richtlijnen voor de behandeling van Bethesda knobbeltjes van categorie III moet een herhaalde biopsie na 3 maanden worden uitgevoerd. In onze studie is het interessant dat slechts in 7 van de 85 gevallen een herhaalde FNA werd uitgevoerd, terwijl in 25 gevallen een chirurgische resectie werd uitgevoerd. Het lage aantal vervolg-FNA’s en het hoge aantal chirurgische ingrepen in AUS/FLUS-gevallen weerspiegelt hoogstwaarschijnlijk de behandelingskeuzes en -voorkeuren van zowel artsen als patiënten in ons ziekenhuis en onze gemeenschap.
Atypia van onbepaalde betekenis (patiënt met een voorgeschiedenis van Hashimoto’s thyroiditis). Oncocytaire folliculaire cellen vertonen nucleaire vergroting (uitstrijkje, May-Grünwald Giemsa-kleuring, ×40)
In het Bethesda-systeem wordt voor elke categorie een risico op maligniteit aangegeven. In vergelijking met de TBSRTC was de frequentie van maligniteit in onze studie vergelijkbaar voor categorie I (6,7% in vergelijking met 1%-4%), iets hoger in zowel categorie II (15% in vergelijking met 0%-3%) als categorie III (28% in vergelijking met 5%-15%), en dicht bij de TBSRTC in categorie IV (22,2% in vergelijking met 15%-30%), categorie V (72,8% in vergelijking met 60%-75%, en categorie VI (100% in vergelijking met 97%-99%). Het hoge risico op maligniteit (15%) dat werd vastgesteld in categorie II (goedaardig) en dat niet meer dan 3% zou mogen bedragen, moet verder worden geëvalueerd met inbegrip van zowel radiologische als pathologische correlatie om gevallen met incidentele maligniteit uit te sluiten. Hetzelfde feit werd benadrukt door de 2015 American Thyroid Association Management Guidelines, die 1%-10% risico van maligniteit geassocieerd met benigne cytologische categorie meldde. Wat betreft categorie III, hoewel de incidentie van maligniteit iets hoog is, is het nog steeds binnen het bereik gerapporteerd in de literatuur, die 6%-50%.
Een vergelijking tussen het percentage van de gevallen in elke Bethesda systeem categorie en het risico van maligniteit in elke categorie werd gedaan tussen onze studie en studies uit het Midden-Oosten en wereldwijd, en het is samengevat in tabel 5. De vergelijking toont variabele resultaten in zowel de verdeling van de gevallen als het geassocieerde risico van maligniteit met elke categorie. Vele factoren speelden een rol bij deze variabiliteit, waaronder de ervaring van de instellingen met het gebruik van TBSRTC, de cohortgrootte en het aantal gevallen dat werd gevolgd door chirurgie, naast andere oorzaken zoals steekproeffouten, met name voor cysteuze laesies en schildklieren met meerdere nodules, of technische redenen, waaronder de voorbereiding van de objectglaasjes, het aantal FNA-passages, en het gebruik van beeldgeleide methoden. Bovendien is er een overlapping van cytologische kenmerken tussen goedaardige en kwaadaardige knobbeltjes, zoals de nucleaire groeven en zelfs de nucleaire pseudoinclusies, die niet noodzakelijk pathognomonisch zijn voor papillair schildkliercarcinoom. Alle studies hebben echter consistente resultaten aangetoond in termen van percentage van gevallen verdacht voor maligniteit en maligne gevallen, en hetzelfde risico van maligniteit in beide categorieën.
Tabel 5
Vergelijking van het percentage gevallen in elke Bethesda-categorie en het risico van maligniteit op histopathologische specimens tussen de huidige studie en andere studies uit het Midden-Oosten en andere landen
Met betrekking tot de verdeling van de gevallen, hebben we gemerkt dat in studies met grote cohorten een hoger percentage gevallen van categorie I (inadequaat/niet-diagnostisch) werd aangetroffen dan in studies met kleine cohorten, maar dit lag binnen de door de TBSRTC verwachte marges. Bovendien hebben studies die hetzelfde aantal gevallen met follow-up histopathologie gebruikten om de verdeling van de categorieën van het Bethesda-systeem te bestuderen, een lager percentage gevallen van categorie II (goedaardig) en een hoger percentage gevallen van categorie V en VI (verdacht voor kwaadaardigheid en kwaadaardig) aangetoond. Dit wordt beïnvloed door het feit dat de meeste gevallen die voor chirurgie worden doorverwezen, de gevallen met een hoog risico zijn, d.w.z. categorie V en VI. Bovendien hebben studies uit het Midden-Oosten, met inbegrip van onze studie, een hoog percentage gevallen van categorie III (AUS/FLUS) aangetoond, maar interessant genoeg was dit lager dan bij studies die in de Verenigde Staten zijn uitgevoerd. Dat vertelt ons dat er niet veel verschil is tussen hoe pathologen in het Midden-Oosten TBSRTC gebruiken in vergelijking met hun collega’s in meer ontwikkelde landen, d.w.z. de Verenigde Staten. Alle pathologen kunnen dezelfde moeilijkheden ondervinden bij het toepassen van een nieuw systeem en zij moeten er mettertijd aan wennen.
Wat betreft het risico van maligniteit geassocieerd met elke Bethesda systeem categorie bij follow-up, zijn hogere risico’s van maligniteit in categorie I, II, en III geconstateerd in studies met een laag aantal follow-up gevallen, waaronder onze studie. Verrassend genoeg toont onze studie het hoogste risico op maligniteit in de goedaardige categorie in vergelijking met de andere studies. Sommige van deze studies vertonen zelfs een hoger risico op maligniteit in categorie III vergeleken met categorie IV, hetgeen niet strookt met het TBSRTC-voorstel van een sequentieel toenemend impliciet risico op maligniteit. Dit zou een weerspiegeling kunnen zijn van de moeilijkheid waarmee pathologen worden geconfronteerd bij het indelen van laesies in categorie III of IV. Het kan ook te maken hebben met het toegenomen aantal onbestemde FNAC’s die chirurgie ondergaan.
Tot slot is onze studie nog steeds beperkt doordat het een retrospectieve observationele studie is, zoals de meeste andere gepubliceerde studies. Dat kan een verklaring zijn voor sommige verschillen bij de vergelijking van de frequenties van de diagnosecategorieën en de risico’s op maligniteit. Prospectieve studies met gebruikmaking van het Bethesda-systeem zullen een beter inzicht geven in de bruikbaarheid van de voorgestelde nomenclatuur. Bovendien moeten clinici altijd op de hoogte zijn van het maligniteitspercentage in de Bethesda-categorieën in hun respectieve ziekenhuizen om de managementbeslissingen die worden genomen ten aanzien van patiënten met schildklierknobbels te verbeteren.